Мепенам (Mepenam) (261830) - інструкція із застосування ATC-класифікація

Меропенем - 1 г

фармакодинаміка.
Мепенам зумовлює бактерицидну дію шляхом інгібування синтезу стінок бактеріальних клітин у грампозитивних і грамнегативних бактерій шляхом зв’язування з білками, що зв’язують пеніцилін (PBP).
Як і для інших бета-лактамних антибактеріальних засобів, показники часу, при яких концентрації меропенему перевищували мінімальні інгібуючі концентрації (МІС) (Т>МІС), вказували на високий ступінь кореляції з ефективністю. Є дані, що на доклінічному етапі меропенем продемонстрував активність при концентраціях у плазмі крові, що перевищували МІС для інфікуючих мікроорганізмів приблизно на 40% інтервалу дозування. Це цільове значення не встановлено клінічно.
Бактеріальна резистентність до меропенему може виникнути в результаті: зниження проникності зовнішньої мембрани грамнегативних бактерій (у зв’язку зі зниженням продукування поринів), зниження спорідненості з цільовими PBP, підвищення експресії компонентів ефлюксного насоса та продукування бета-лактамаз, які можуть гідролізувати карбапенеми.
Були зареєстровані випадки інфекційних захворювань, спричинених бактеріями, стійкими до карбапенемів.
Перехресна резистентність між меропенемом і лікарськими засобами, що належать до класів хінолонів, аміноглікозидів, макролідів і тетрациклінів, з урахуванням цільових мікроорганізмів відсутня. Однак бактерії можуть проявляти резистентність до більше ніж одного класу антибактеріальних препаратів у разі, коли залучений до дії механізм включає непроникність мембрани клітин або наявність ефлюксного(-их) насоса(-ів).
Граничні значення МІС, що були визначені в ході клінічних досліджень Європейським комітетом з визначення чутливості до протимікробних препаратів (EUCAST), наведені нижче.
Таблиця 1

¹Граничні значення меропенему для Streptococcus pneumoniae та Haemophilus influenzae при менінгіті становлять 0,25/л мг/л.
²Штами мікроорганізмів зі значеннями МІС, вищими за граничні значення S/I, є дуже рідкісними або про них на сьогодні не повідомляли. Аналізи щодо ідентифікації та протимікробної чутливості відносно будь-якого такого ізоляту необхідно повторити, і, якщо результат підтверджується, ізолят направляється до референсної лабораторії. До того часу, поки є дані про клінічну відповідь для верифікованих ізолятів з МІС, вищими за поточні граничні значення резистентності, ізоляти мають реєструватися як стійкі.
³Чутливість стафілококів до меропенему прогнозується, виходячи з даних чутливості до метициліну.
⁴Граничні значення меропенему для Neisseria meningitidis стосуються тільки менінгіту.
⁵Граничні значення, не пов’язані з видами мікроорганізмів, були визначені в основному виходячи з даних фармакокінетика/фармакодинаміка і не залежать від розподілу МІС окремих видів. Вони призначені для використання відносно видів, не зазначених у таблиці та виносках.
«–» Проведення аналізу щодо визначення чутливості не рекомендується, оскільки вид є поганою мішенню для проведення лікування лікарським засобом.
Поширеність набутої резистентності може змінюватися географічно та в часі для окремих видів, тому бажано спиратися на місцеву інформацію стосовно резистентності мікроорганізмів, особливо при лікуванні тяжких інфекцій. У разі необхідності, коли рівень поширеності резистентності мікроорганізмів на місцевому рівні є таким, що користь від застосування лікарського засобу, принаймні відносно деяких видів інфекцій, викликає сумніви, слід звернутися за консультацією до експерта.
Нижче наведено патогенні мікроорганізми з огляду на клінічний досвід і терапевтичні протоколи лікування захворювань.
Зазвичай чутливі види
Грампозитивні аероби: Enterococcus faecalis6; Staphylococcus aureus (метицилінчутливий)7; Staphylococcus species (метицилінчутливий), у тому числі Staphylococcus epidermidis, Streptococcus agalactiae (група В); група Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus та S. intermedius), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (група А).
Грамнегативні аероби: Citrobacter freudii, Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Neisseria meningitides, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.
Грампозитивні анаероби: Clostridium perfringens, Peptoniphilus asaccharolyticus, Peptostreptococcus species (у тому числі P. micros, P. anaerobius, P. magnus).
Грамнегативні анаероби: Bacteroides caccae; група Bacteroides fragilis, Prevotella bivia, Prevotella disiens.
Види, для яких набута резистентність може бути проблемою
Грампозитивні аероби: Enterococcus faecium^6,8
Грамнегативні аероби: Acinetobacter species, Burkholderia cepacia, Pseudomonas aeruginosa.
За своєю природою резистентні мікроорганізми
Грамнегативні аероби: Stenotrophomonas maltophilia, Legionella species.
Інші мікроорганізми: Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Coxiella burnetii, Mycoplasma pneumoniae.
⁶Види, які виявили природну проміжну чутливість.
⁷Усі метицилінрезистентні стафілококи є резистентними до меропенему.
⁸Показник резистентності >50% в одній або кількох країнах Європейського Союзу.
Фармакокінетика.
У здорових добровольців середній Т_½ з плазми крові становить приблизно 1 год; середній об’єм розподілу становить приблизно 0,25 л/кг (11–27 л); середній кліренс становить 287 мл/хв при застосуванні препарату в дозі 250 мг зі зниженням кліренсу до 205 мл/хв при застосуванні препарату у дозі 2 г. При застосуванні препарату в дозах 500; 1000 і 2000 мг у вигляді інфузії протягом 30 хв середні значення C_max відповідно становлять приблизно 23; 49 і 115 мкг/мл; відповідні значення AUC становлять 39,3; 62,3 і 153 мкг∙год/мл. Після проведення інфузії протягом 5 хв значення C_max становлять 52 і 112 мкг/мл при введенні препарату в дозах 500 і 1000 мг відповідно. При введенні кількох доз препарату кожні 8 год пацієнтам з нормальною функцією нирок накопичення меропенему не спостерігається.
Є дані, що при введенні меропенему в дозі 1000 мг кожні 8 год пацієнтам після проведення хірургічної операції з приводу інтраабдомінальних інфекцій були виявлені значення показників C_max і Т_½, які відповідають показникам здорових людей, але більший об’єм розподілу (27 л).
Розподіл. Середнє значення зв’язування меропенему з білками плазми крові становить приблизно 2% і не залежить від концентрації препарату. Після швидкого введення препарату (≤5 хв) фармакокінетика є біекспоненціальною, але це є набагато менш очевидним після 30-хвилинної інфузії. Меропенем добре проникає в деякі рідини й тканини організму, включаючи легені, бронхіальний секрет, жовч, спинномозкову рідину, тканини статевих органів жінки, шкіру, фасції, м’язи і перитонеальні ексудати.
Метаболізм. Меропенем метаболізується шляхом гідролізу бета-лактамного кільця, утворюючи мікробіологічно неактивний метаболіт. В умовах in vitro меропенем демонструє знижену сприйнятливість до гідролізу під дією дегідропептидази-І (ДГП-І) людини порівняно з іміпенемом, і потреби в одночасному застосуванні інгібітора ДГП-І немає.
Виведення. Меропенем у першу чергу виділяться в незміненому вигляді нирками; близько 70% (50–75%) дози препарату виводиться в незміненому вигляді протягом 12 год. Ще 28% виділяється у вигляді мікробіологічно неактивного метаболіту. Виведення з калом становить лише близько 2% дози. Виміряний нирковий кліренс та ефект пробенециду показують, що меропенем піддається як фільтрації, так і канальцевій секреції.
Ниркова недостатність. Порушення функції нирок зумовлює появу високих показників AUC у плазмі крові й триваліший Т_½ для меропенему. Характерне підвищення показників AUC у 2,4 раза у пацієнтів з помірним порушенням функції нирок (кліренс креатиніну (КК) 33–74 мл/хв), у 5 разів — у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (КК 4–23 мл/хв) і в 10 разів — у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі (КК <2 мл/хв), порівняно зі здоровими добровольцями (КК >80 мл/хв). Показники AUC мікробіологічно неактивного метаболіту з відкритим кільцем також значно вищі у пацієнтів з порушенням функції нирок. Корекція дози препарату рекомендується пацієнтам з помірним і тяжким порушенням функції нирок.
Меропенем виводиться шляхом гемодіалізу з кліренсом, що був під час проведення гемодіалізу приблизно в 4 рази вищий, ніж у пацієнтів з анурією.
Печінкова недостатність. Є дані про відсутність впливу захворювання печінки на фармакокінетику меропенему після застосування повторних доз препарату.
Діти. Є дані щодо фармакокінетики у дітей (у тому числі немовлят) з інфекцією: при застосуванні препарату в дозах 10; 20 і 40 мг/кг значення C_max наближаються до значень C_max у дорослих після застосування препарату в дозах 500; 1000 і 2000 мг відповідно. Середні значення кліренсу меропенему становлять 5,8 мл/хв/кг (6–12 років), 6,2 мл/хв/кг (2–5 років), 5,3 мл/хв/кг (6–23 міс) і 4,3 мл/хв/кг (2–5 міс). Приблизно 60% дози виводиться із сечею протягом 12 год у вигляді меропенему та ще 12% — у вигляді метаболіту. Концентрації меропенему у спинномозковій рідині у дітей з менінгітом становлять приблизно 20% одночасно виявлених рівнів препарату у плазмі крові, хоча існує значна міжіндивідуальна варіабельність показників.
Фармакокінетика меропенему в новонароджених, яким застосовували антибактеріальне лікування, продемонструвала вищий кліренс у новонароджених з більшим хронологічним або гестаційним віком із загальним середнім Т_½ 2,9 год. Моделювання процесу за Монте-Карло з урахуванням популяційної фармакокінетичної моделі показало, що при режимі дозування 20 мг/кг кожні 8 год було досягнуто T>MIC 60% по відношенню до P. aeruginosa у 95% передчасно новонароджених і у 91% доношених новонароджених.
Пацієнти літнього віку. Дані фармакокінетики у здорових добровольців літнього віку (65–80 років) свідчать про зниження кліренсу плазми крові, що корелює зі зниженням кліренсу креатиніну, пов’язаним з віком, а також про незначне зниження нениркового кліренсу. Корекція дози препарату не потрібна пацієнтам літнього віку, за винятком випадків помірного і тяжкого порушення функції нирок.

Мепенам показаний для лікування таких інфекцій у дорослих і дітей віком від 3 міс:
– пневмонії, у тому числі негоспітальної та госпітальної пневмонії;
– бронхолегеневих інфекцій при муковісцидозі;
– ускладнених інфекцій сечовивідних шляхів;
– ускладнених інтраабдомінальних інфекцій;
– інфекцій під час пологів і післяпологових інфекцій;
– ускладнених інфекцій шкіри і м’яких тканин;
– гострого бактеріального менінгіту.
Мепенам можна застосовувати для лікування пацієнтів з нейтропенією і лихоманкою при підозрі на бактеріальну інфекцію.
Слід розглянути питання про надання офіційної рекомендації щодо відповідного застосування антибактеріальних препаратів.

наведені нижче таблиці містять загальні рекомендації щодо дозування лікарського засобу.
Доза меропенему і тривалість лікування залежать від виду збудника хвороби, тяжкості захворювання та індивідуальної чутливості пацієнта.
Меропенем при застосуванні в дозі до 2 г тричі на добу дорослим та дітям з масою тіла більше 50 кг та в дозі до 40 мг/кг 3 рази на добу дітям може особливо підходити для лікування деяких видів інфекцій, таких як госпітальні інфекції, спричинені Pseudomonas aeruginosa або Acinetobacter spp.
Таблиця 2
Рекомендовані дози для дорослих та дітей з масою тіла більше 50 кг

Мепенам зазвичай слід застосовувати у вигляді в/в інфузії тривалістю 15–30 хв.
Крім того, дози препарату до 1 г включно можна вводити у вигляді в/в болюсної ін’єкції протягом приблизно 5 хв. Дані з безпеки, що підтверджують введення дорослим препарату в дозі 2 г у вигляді в/в болюсної ін’єкції, обмежені.
Порушення функції нирок.
Таблиця 3
Рекомендовані дози препарату для дорослих та дітей з масою тіла більше 50 кг, якщо кліренс креатиніну у пацієнтів становить менше 51 мл/хв

Дані, що підтверджують застосування вказаних у табл. 3 доз препарату, відкоригованих на одиницю дози 2 г, обмежені.
Меропенем виводиться за допомогою гемодіалізу та гемофільтрації, тому необхідну дозу препарату слід вводити після завершення процедури гемодіалізу.
Рекомендацій щодо встановленої дози препарату для пацієнтів, які перебувають на перитонеальному діалізі, немає.
Порушення функції печінки. Для пацієнтів з порушенням функції печінки коригування дози препарату не потрібне.
Дозування для пацієнтів літнього віку. Для пацієнтів літнього віку з нормальною функцією нирок або зі значеннями кліренсу креатиніну вище 50 мл/хв коригування дози не потрібне.
Таблиця 4
Рекомендовані дози препарату для дітей віком від 3 міс до 11 років і з масою тіла до 50 кг

Досвіду застосування препарату у дітей з порушенням функції нирок немає.
Мепенам зазвичай слід застосовувати у вигляді в/в інфузії тривалістю 15–30 хв. Крім того, дози меропенему до 20 мг/кг можуть бути введені у вигляді в/в болюсної ін’єкції протягом приблизно 5 хв. Дані з безпеки, що підтверджують введення дітям препарату в дозі 40 мг/кг у вигляді в/в болюсної ін’єкції, обмежені.
Діти з масою тіла більше 50 кг. Слід застосовувати таку дозу, як для дорослих пацієнтів.
Проведення в/в болюсної ін’єкції. Р-н для болюсної ін’єкції слід готувати шляхом розчинення лікарського засобу Мепенам у воді для ін’єкцій до отримання концентрації 50 мг/мл (20 мл на 1 г меропенему).
Хімічна і фізична стабільність приготовленого р-ну для болюсної ін’єкції зберігалася протягом 3 год при кімнатній температурі (15–25 °С). Однак з мікробіологічної точки зору лікарський засіб необхідно використати негайно.
Якщо лікарський засіб одразу ж не використали, за термін та умови його зберігання після приготування відповідає лікар.
Проведення в/в інфузії. Р-н для інфузії слід готувати шляхом розчинення лікарського засобу Мепенам у 0,9% р-ні натрію хлориду для інфузій або у 5% р-ні глюкози (декстрози) для інфузій до отримання концентрації 1–20 мг/мл.
Хімічна і фізична стабільність приготовленого р-ну для інфузії з використанням 0,9% р-ну натрію хлориду зберігається протягом 6 год при кімнатній температурі (15–25 °С) або впродовж 24 год при температурі 2–8 °С. Приготовлений р-н, якщо він був охолоджений, слід використати протягом 2 год після зберігання в холодильнику. З мікробіологічної точки зору лікарський засіб необхідно використати негайно. Якщо лікарський засіб одразу ж не використали, за термін та умови його зберігання після приготування відповідає лікар.
Приготовлений з 5% р-ном глюкози (декстрози) р-н Мепенаму слід використати негайно, тобто протягом 1 год після приготування.
Кожен флакон призначений тільки для одноразового використання.
При приготуванні р-ну і під час його застосування слід використовувати стандартні асептичні методи роботи.
Р-н слід струсити перед використанням.
Рекомендується застосовувати свіжоприготовлені р-ни.
Діти. Препарат застосовувати у дітей віком від 3 міс.

підвищена чутливість до діючої речовини та/або до будь-якої з допоміжних речовин препарату, та/або до будь-якого іншого антибактеріального засобу групи карбапенемів.
Тяжка підвищена чутливість (наприклад анафілактичні реакції, тяжкі реакції з боку шкіри) до будь-якого іншого типу бета-лактамного антибактеріального засобу (наприклад пеніцилінів або цефалоспоринів).

У ході огляду даних 4872 із 5026 пацієнтів щодо впливу лікування меропенемом найчастішими небажаними реакціями, пов’язаними із застосуванням меропенему, були діарея (2,3%), висип (1,4%), нудота/блювання (1,4%) та запалення у місці введення ін’єкції (1,1%). Найчастішими небажаними, пов’язаними із застосуванням меропенему явищами з боку лабораторних показників, про які повідомлялося, були тромбоцитоз (1,6%) та підвищення рівнів печінкових ферментів (1,5‒4,3%).
У наведеній нижче таблиці всі побічні реакції зазначені за класом системи органів і частотою: дуже часто (≥1/10); часто (від ≥1/100 до <1/10); нечасто (від ≥1/1000 до <1/100); рідко (від ≥1/10 000 до <1/1 000); дуже рідко (<1/10 000); частота невідома (не можна оцінити на основі наявних даних). У межах кожної групи частот побічні реакції зазначені в порядку зменшення проявів.
Таблиця 5

при виборі меропенему як засобу лікування слід брати до уваги доцільність застосування антибактеріального засобу групи карбапенемів, враховуючи такі фактори як тяжкість інфекції, поширеність резистентності до інших відповідних антибактеріальних засобів, а також ризик вибору препарату щодо бактерій, стійких до карбапенемів.
Резистентність Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa та Acinetobacter
У Європейському Союзі резистентність до пенемів Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa і Acinetobacter варіюється. При призначенні препарату рекомендується враховувати місцеву резистентність цих бактерій до пенемів.
Були зареєстровані, як і при застосуванні інших бета-лактамних антибіотиків, серйозні, а іноді летальні реакції підвищеної чутливості.
Пацієнти, у яких в анамнезі зареєстровано випадки підвищеної чутливості до карбапенемів, пеніцилінів або інших бета-лактамних антибіотиків, можуть також мати підвищену чутливість до меропенему. Перед початком терапії меропенемом слід провести ретельне опитування щодо попередніх реакцій підвищеної чутливості до бета-лактамних антибіотиків.
При виникненні тяжкої алергічної реакції застосування препарату слід припинити та вдатися до відповідних заходів.
Повідомлялося про тяжкі побічні реакції з боку шкіри, такі як синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, медикаментозна алергія з еозинофілією і системними симптомами (DRESS-синдром), мультиформна еритема та гострий генералізований екзантематозний пустульоз у пацієнтів, які отримували лікування меропенемом (див. розділ «Побічні реакції»). У разі появи ознак та симптомів, що свідчать про ці реакції, меропенем слід негайно відмінити і розглянути альтернативне лікування.
При застосуванні практично всіх антибактеріальних препаратів, у тому числі меропенему, були зареєстровані випадки коліту, пов’язаного із застосуванням антибіотиків, і випадки псевдомембранозного коліту, ступінь тяжкості яких може варіювати від легкого до такого, що становить загрозу життю. Тому важливо взяти до уваги можливість такого діагнозу у пацієнтів, у яких під час або після застосування меропенему виникла діарея. Слід розглянути питання про припинення лікування меропенемом та застосування специфічного лікування, спрямованого проти Clostridium difficile. Не слід призначати лікарські засоби, які пригнічують перистальтику кишечнику.
Під час лікування карбапенемами, у тому числі меропенемом, рідко повідомляли про напади.
У зв’язку з ризиком розвитку печінкової токсичності (порушення функції печінки з холестазом і цитолізом) під час лікування меропенемом слід ретельно контролювати печінкові функції.
Застосування препарату пацієнтам із захворюваннями печінки: під час лікування меропенемом у пацієнтів з уже існуючими захворюванням печінки слід ретельно контролювати печінкові функції. Коригування дози препарату не потрібне.
Лікування меропенемом може спричинити розвиток позитивного прямого або непрямого тесту Кумбса.
Одночасне застосування меропенему і вальпроєвої кислоти/вальпроату натрію не рекомендується.
Мепенам містить близько 2,0 мЕкв або 4,0 мЕкв натрію на 500 мг або 1 г дози препарату, що необхідно враховувати при призначенні препарату пацієнтам, які перебувають на дієті з контрольованим вмістом натрію.
Застосування у період вагітності і годування груддю. Кількість даних щодо застосування меропенему вагітним жінкам обмежена.
Наявні доклінічні дані свідчать про відсутність прямих або опосередкованих ефектів репродуктивної токсичності. Як запобіжний захід бажано уникати застосування меропенему в період вагітності.
Повідомлялося, що невелика кількість меропенему проникає у грудне молоко людини. Меропенем можна застосовувати під час лактації лише у випадках, якщо очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для дитини.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. Досліджень впливу препарату на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами не проводили.
При керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами рекомендується дотримуватися особливої обережності, враховуючи можливість розвитку головного болю, парестезій або судом, про які повідомлялось при застосуванні меропенему.

дослідження щодо взаємодії препарату з іншими лікарськими засобами, крім пробенециду, не проводили.
Пробенецид конкурує з меропенемом щодо активного канальцевого виведення і, таким чином, пригнічує ниркову секрецію меропенему, що призводить до збільшення Т_½ та підвищення концентрації меропенему у плазмі крові. Слід проявляти обережність у разі одночасного застосування пробенециду з меропенемом.
Потенційний вплив меропенему на зв’язування з білками інших препаратів або метаболізм не вивчали. Проте зв’язування з білками настільки незначне, що взаємодії з іншими сполуками з урахуванням цього механізму можна не очікувати.
При одночасному застосуванні з карбапенемами зареєстровано зниження рівнів вальпроєвої кислоти в крові, у результаті чого зниження рівнів вальпроєвої кислоти приблизно за два дні становило 60–100%. Через швидкий початок дії та ступінь зниження одночасне застосування вальпроєвої кислоти і карбапенемів вважається таким, що не піддається коригуванню, тому слід уникати такої взаємодії.
Одночасне застосування антибіотиків з варфарином може підвищити його антикоагулянтний ефект. Було зареєстровано багато повідомлень про збільшення вираженості антикоагулянтного ефекту перорально застосовуваних антикоагулянтних препаратів, у тому числі варфарину, пацієнтам, які одночасно отримують антибактеріальні препарати. Ризик може змінюватися залежно від основних інфекцій, віку і загального стану пацієнта. Таким чином, внесок антибактеріальних препаратів у підвищення рівнів міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) оцінити важко. Рекомендується проводити частий контроль рівнів МНВ під час і незабаром після одночасного застосування антибіотиків з пероральним антикоагулянтом.
Несумісність. Мепенам не слід додавати до інших лікарських засобів або змішувати з іншими лікарськими засобами, крім тих, що зазначені в розділі ЗАСТОСУВАННЯ.
Мепенам, який будуть використовувати для болюсних в/в ін’єкцій, слід відновлювати у стерильній воді для ін’єкцій.
Мепенам у флаконах для в/в інфузій можна безпосередньо відновити у 0,9% р-ні натрію хлориду або 5% р-ні глюкози для проведення інфузій.

відносне передозування можливе у пацієнтів з порушенням функції нирок у разі, якщо доза препарату не коригується. Якщо після передозування виникають небажані реакції, вони узгоджуються з профілем зазначених побічних реакцій і зазвичай є легкими за тяжкістю проявів та минають після відміни препарату або зниження його дози. Слід розглянути необхідність симптоматичного лікування.
В осіб з нормальною функцією нирок відбувається швидке виділення препарату нирками.
Гемодіаліз виводить меропенем і його метаболіти з організму.

при температурі не вище 25 °С. Не заморожувати.