Депакін Хроно^® 500 мг (Depakine Chrono^® 500 mg) (261356) - інструкція із застосування ATC-класифікація

Допоміжні речовини: гіпромелоза, етилцелюлоза, кремнію діоксид колоїдний водний, кремнію діоксид колоїдний безводний, сахарин натрію; оболонка: гіпромелоза, поліетиленгліколь, тальк, титану діоксид (Е171), поліакрилатна дисперсія.

Натрію вальпроат - 500 мг

фармакодинаміка. Фармакологічна активність вальпроату спрямована переважно на ЦНС. Він демонструє протисудомні властивості щодо широкого спектра судом у тварин та епілепсії у людей.
В експериментальних і клінічних дослідженнях виявлено 2 механізми протисудомної дії вальпроату.
Перший — прямий фармакологічний ефект, що залежить від концентрації вальпроату у плазмі крові та тканинах головного мозку.
Другий — непрямий — можливо, пов’язаний із метаболітами вальпроату, які залишаються в головному мозку, або з модифікаціями нейромедіаторів, або з прямою дією на мембрану.
Найімовірнішою є гіпотеза, що після введення вальпроату підвищується рівень ГАМК.
У ході фармакологічних досліджень на тваринах було показано, що вальпроат натрію має протисудомні властивості на різних моделях експериментальної епілепсії (з генералізованими та фокальними судомами).
Аналогічно в ході досліджень показано, що вальпроат натрію чинить протиепілептичну дію при різних формах епілепсії у людини. Імовірно, ця дія базується на ГАМК-ергічній (опосередкованій гамма-аміномасляною кислотою) активності, яка попереджає або обмежує дифузію розрядів. Активною формою вальпроату натрію, яка застосовується в/в або перорально, є вальпроєва кислота.
У ході деяких досліджень in vitro відмічено, що вальпроат натрію може стимулювати реплікацію ВІЛ-1, однак цей ефект є слабким і в більшості досліджень не був відтворюваним. Клінічні наслідки такого ефекту для пацієнтів, інфікованих вірусом ВІЛ-1, невідомі. При застосуванні вальпроату натрію у пацієнтів, інфікованих вірусом ВІЛ-1, слід брати до уваги цю інформацію для правильної інтерпретації результатів аналізу вірусного навантаження.
Вальпроат зменшує тривалість проміжних фаз сну з одночасним збільшенням фази повільного сну.
Фармакокінетика. Різні фармакокінетичні дослідження, проведені із застосуванням вальпроату, показали такі результати.
Після перорального застосування препарату Депакін Хроно 500 мг його біодоступність у плазмі крові наближається до 100%.
У плазмі крові препарат Депакін Хроно 500 мг знаходиться у формі вальпроєвої кислоти. Абсорбція препарату Депакін Хроно 500 мг, таблеток, вкритих оболонкою, пролонгованої дії, у ШКТ починається одразу і має рівномірний і подовжений характер. Завдяки цьому досягаються відсутність піків плазмової концентрації діючої речовини і краще підтримання терапевтичних концентрацій вальпроєвої кислоти в часі.
Розподіл. Об’єм розподілу вальпроєвої кислоти обмежений в основному кров’ю та позаклітинними рідинами, що швидко оновлюються. Вальпроат проникає у цереброспінальну рідину та тканини головного мозку.
Вальпроат проникає через плацентарний бар’єр як у тварин, так і в людей:
– у тварин вальпроат проникає через плацентарний бар’єр у такому ж обсязі, як і в людини;
– в декількох публікаціях оцінювалася концентрація вальпроату в пуповинній крові новонароджених під час пологів у людей: концентрація вальпроату в сироватці пуповинної крові була однаковою або дещо перевищувала таку в сироватці крові матері.
Т_½ становить 15–17 год.
Зв’язування з білками крові відбувається в основному з альбуміном і є дозозалежним та насичуваним. При загальній концентрації вальпроєвої кислоти у плазмі крові 40–100 мг/л частка її вільної фракції становить зазвичай 6–15%. У пацієнтів з нирковою недостатністю існує тенденція до збільшення частки незв’язаної фракції через зниження рівнів альбуміну, а отже, і кількості наявних місць зв’язування.
Концентрація вальпроєвої кислоти у спинномозковій рідині подібна до концентрації її вільної фракції у плазмі крові (близько 10%).
Вальпроєва кислота виводиться при діалізі, але об’єм виведеної фракції значно зменшується через її зв’язування з альбуміном (близько 10%).
Вальпроат натрію проникає через плацентарний бар’єр. Вальпроєва кислота проникає у грудне молоко (1–10% від загальної концентрації в сироватці крові) жінок, які отримували препарат Депакін Хроно 500 мг у період лактації.
C_max у плазмі крові за умови застосування натще досягається в середньому через 5–7 год після застосування препарату. Ці часові інтервали можуть збільшуватися на 2–4 год, якщо препарат приймати під час прийому їжі.
Після початку тривалої терапії препаратом Депакін Хроно 500 мг рівноважна концентрація вальпроєвої кислоти в сироватці крові досягається приблизно через 3–4 дні, у деяких випадках — через триваліший період.
Мінімальна концентрація вальпроату в сироватці крові, необхідна для терапевтичного ефекту, зазвичай становить 40–50 мг/л. Терапевтична плазмова концентрація вальпроєвої кислоти зазвичай знаходиться в діапазоні 40–100 мг/л (278–694 мкмоль/л). У разі необхідності досягнення більш високої концентрації потрібно зважити очікувану користь та вірогідність розвитку побічних ефектів, особливо дозозалежних. Якщо загальна плазмова концентрація вальпроєвої кислоти утримується на рівні вище 150 мг/л (1040 мкмоль/л), то добову дозу препарату слід знизити.
Метаболізм. Депакін Хроно 500 мг метаболізується головним чином у печінці. Основними метаболічними шляхами є глюкуронідація та бета-окиснення. На відміну від більшості інших протиепілептичних засобів, вальпроат натрію не прискорює ані власне розщеплення, ані розщеплення інших речовин, таких як естроген та прогестерон. Ця властивість знаходить своє відображення у відсутності будь-якого індукуючого впливу на ферменти, що беруть участь у системі цитохрому P450. Існує більше 10 відомих метаболітів, деякі з яких продемонстрували протисудомні властивості під час досліджень на тваринах. Основним шляхом метаболізму вальпроату є глюкуронювання (близько 40%), яке відбувається переважно за участю ферментів UGT1A6, UGT1A9 і UGT2B7. Наявна ентерогепатична циркуляція.
Виведення. При постійному застосуванні вальпроєвої кислоти її середній Т_½ з плазми крові у дорослих становить 10,6 год (хоча він може знаходитися в діапазоні 5–20 год), через що добову дозу необхідно розділяти на два прийоми. Препарат виділяється переважно нирками після метаболізму шляхом кон’югації з глюкуроновою кислотою та бета-окиснення: 70% — у формі глюкуроніду та ±7% — у вигляді незміненої вальпроєвої кислоти. Залишки речовини виводяться через дихальні шляхи та з калом. Т_½ у недоношених новонароджених значно збільшується, досягаючи 30–70 год залежно від ступеня недоношеності (тоді як він становить 20–30 год у доношених новонароджених та немовлят упродовж першого місяця життя), та поступово досягає показників, характерних для дітей та дорослих, тобто 8–22 год із середнім показником 12 год.
Молекула вальпроату піддається діалізу, але гемодіаліз ефективний тільки стосовно вільної фракції вальпроату в крові (близько 10%). Вальпроат не індукує ферменти метаболічної системи цитохрому Р450; тому, на відміну від більшості інших протиепілептичних препаратів, він не прискорює ні своєї власної деградації, ні деградації інших речовин, таких як естроген-прогестагенові засоби та пероральні антикоагулянти.
Екскретується вальпроєва кислота переважно нирками. Мала частка виводиться у незміненому вигляді, а більша частина введеної дози екскретується у формі метаболітів.
Кінетика в окремих групах пацієнтів. Ниркова недостатність. Знижується ступінь зв’язування з альбуміном. Необхідно пам’ятати про можливість підвищення сироваткової концентрації вільної фракції вальпроєвої кислоти. У разі такого підвищення слід відповідно знизити дозу препарату.
Пацієнти літнього віку. Відмічали зміни фармакокінетичних параметрів, але вони не були особливо значущими. У зв’язку з цим дозу необхідно визначати на основі клінічної відповіді (тобто контролю судом).
У порівнянні з гастрорезистентною формою вальпроату ця лікарська форма пролонгованої дії в еквівалентних дозах демонструє такі характеристики:
• зникнення часу затримки абсорбції;
• більш тривала абсорбція;
• ідентична біодоступність;
• нижчі загальна C_max у плазмі крові і концентрація вільної фракції у плазмі крові (C_max приблизно на 25% нижча з відносно стабільним плато через 4–14 год після прийому препарату); цей ефект «згладжування піку» забезпечує більш стабільні і більш рівномірно розподілені у 24-годинному проміжку часу концентрації вальпроєвої кислоти: при прийомі препарату двічі на добу в одній і тій самій дозі вираженість коливань плазмових концентрацій знижується удвічі;
• більш лінійна кореляція між дозою та загальною концентрацією у плазмі крові і концентрацією вільної фракції у плазмі крові.
Доклінічні дані з безпеки. Дослідження на тваринах показали, що вплив вальпроату in utero призводить до фізичних та функціональних порушень слухової системи щурів та мишей.

основним показанням до застосування препарату Депакін Хроно 500 мг, бажано як монотерапії, є первинна генералізована епілепсія: малі епілептичні напади/абсансна епілепсія, масивні білатеральні міоклонічні судоми, великі напади епілепсії з міоклонією або без неї, фотосенситивні форми епілепсії.
Також препарат Депакін Хроно 500 мг як монотерапія або в комбінації з іншими протиепілептичними засобами є ефективним при таких захворюваннях:
• вторинна генералізована епілепсія, особливо синдром Веста (судоми у дітей раннього віку) та синдром Леннокса — Гасто;
• парціальна епілепсія з простою або комплексною симптоматикою (психосенсорні форми, психомоторні форми);
• змішані форми епілепсії (генералізовані та парціальні).
Лікування епізодів манії, асоційованих з біполярними афективними розладами. Профілактика рецидивів дистимічних епізодів у дорослих пацієнтів з біполярними розладами, у яких при лікуванні епізодів манії є терапевтична відповідь на застосування вальпроату.

діти жіночої статі, жінки репродуктивного віку. Лікування вальпроатом повинно бути ініційоване та контролюватися спеціалістом, який має досвід лікування епілепсії.
Вальпроат не слід застосовувати у дітей і підлітків жіночої статі, жінок репродуктивного віку та вагітних, за винятком випадків, коли інші методи лікування є неефективними або непереносимими. У цьому разі вальпроат призначається відповідно до вимог Програми запобігання вагітності (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ та ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Препарат Депакін Хроно 500 мг є лікарською формою препарату Депакін пролонгованої дії, яка створює нижчі C_max в плазмі крові та забезпечує більш стабільні концентрації в плазмі крові протягом доби.
З огляду на вміст діючої речовини, цей лікарський засіб призначений для застосування лише у дорослих та дітей з масою тіла більше 17 кг.
Ця лікарська форма неприйнятна до застосування у дітей віком до 6 років (ризик потрапляння у дихальні шляхи при ковтанні).
З лікарських форм для перорального застосування для призначення дітям віком до 11 років найкраще підходять сироп, р-н для перорального застосування та гранули пролонгованої дії.
Дозування. Початкова добова доза становить 10–15 мг/кг маси тіла, потім її слід підвищити до досягнення оптимальної дози (див. Початок лікування).
Середня доза препарату становить 20–30 мг/кг маси тіла на добу. Проте якщо на фоні застосування цієї дози судоми не вдається контролювати, дозу можна підвищити, здійснюючи ретельний нагляд за станом пацієнтів.
Найчастіше слід застосовувати такі добові дози:
– 25 мг/кг маси тіла для дітей;
– 20–25 мг/кг маси тіла для підлітків;
– 20 мг/кг маси тіла для дорослих;
– 15–20 мг/кг маси тіла для осіб літнього віку.
Добову дозу визначають відповідно до віку і маси тіла пацієнта; однак слід враховувати, що діапазон індивідуальної чутливості до вальпроату досить широкий.
Не встановлено чіткої кореляції між добовою дозою препарату, його рівнями в сироватці крові та терапевтичним ефектом: дозу слід визначати головним чином на основі клінічної відповіді.
Якщо не вдається досягти контролю судом або за наявності підозри на розвиток небажаних ефектів, окрім клінічного спостереження за станом пацієнта, рекомендується визначити концентрації вальпроєвої кислоти в плазмі крові. Ефективний терапевтичний діапазон, як правило, знаходиться в межах 40–100 мг/л (300–700 мкмоль/л).
Спосіб застосування. Пероральне застосування.
Цей лікарський засіб приймається щодня за один або два прийоми, бажано під час прийому їжі. Прийом препарату один раз на добу можливий при добре контрольованому перебігу епілепсії.
Таблетку необхідно ковтати цілою, не подрібнюючи і не розжовуючи її.
Початок лікування. У пацієнтів, у яких досягнуто належний контроль над захворюванням за допомогою лікарських форм препарату Депакін негайного вивільнення, рекомендується підтримувати відповідну добову дозу при заміні цих лікарських форм на препарат Депакін Хроно 500 мг.
Якщо пацієнт вже отримує лікування та приймає інші протиепілептичні препарати, лікування препаратом Депакін Хроно 500 мг слід розпочинати поступово, із досягненням оптимальної дози протягом близько 2 тиж, після чого за необхідності знижують дози супутніх препаратів з огляду на ефективність лікування.
Якщо пацієнт не приймає інших протиепілептичних препаратів, дозу бажано підвищувати покроково кожні 2 або 3 дні, щоб досягти оптимальної дози протягом близько 1 тиж.
Якщо необхідна комбінована терапія із застосуванням інших протиепілептичних препаратів, їх слід призначати поступово (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Діти. Препарат призначають дітям з масою тіла понад 17 кг. Цю лікарську форму не рекомендується застосовувати у дітей віком до 6 років (існує ризик потрапляння у дихальні шляхи при ковтанні).
З лікарських форм для перорального застосування для призначення дітям віком до 11 років найкраще підходять сироп, р-н для перорального застосування та гранули пролонгованої дії.

період вагітності, за винятком випадків, коли інші методи лікування є неефективними (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ і Застосування у період вагітності або годування грудьми).
Жінки репродуктивного віку, для яких не виконані умови Програми запобігання вагітності (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та Застосування у період вагітності або годування грудьми).
Підвищена чутливість до вальпроату, вальпроату семінатрію, дивальпроату, вальпроміду або будь-якого з компонентів лікарського засобу в анамнезі.
Гострий гепатит.
Хронічний гепатит.
Тяжкий гепатит в індивідуальному або сімейному анамнезі пацієнта, особливо спричинений лікарськими препаратами.
Печінкова порфірія.
Комбінація з мефлохіном і екстрактом звіробою (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Вальпроат протипоказаний пацієнтам з відомими мітохондріальними розладами, спричиненими мутаціями в гені, який кодує мітохондріальний фермент полімеразу гамма, наприклад із синдромом Альперса — Гуттенлохера; дітям віком до 2 років, у яких підозрюється наявність розладу, пов’язаного з полімеразою гамма; пацієнтам з порушенням орнітинового циклу в анамнезі (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Недостатність ферментів циклу сечовини (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

побічні реакції розподілені за системою органів, частота їх виникнення визначена таким чином: дуже часто (≥10%), часто (≥1 та <10%), нечасто (≥0,1% та <1%), рідко (≥0,01% та <0,1%), дуже рідко (<0,01%), невідомо (неможливо визначити на основі наявних даних).
Вроджені, родинні та генетичні розлади: вроджені вади розвитку та порушення розвитку нервової системи (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та Застосування у період вагітності або годування грудьми).
Розлади з боку крові та лімфатичної системи: часто — анемія, тромбоцитопенія (повідомлялося про випадки дозозалежної тромбоцитопенії, які, як правило, виявлялися у систематичному порядку і не мали жодних клінічних наслідків. У пацієнтів з асимптомною тромбоцитопенією просте зниження дози лікарського засобу, якщо можливо, з урахуванням рівня тромбоцитів і контролю захворювання, зазвичай приводить до усунення тромбоцитопенії); нечасто — панцитопенія, лейкопенія; рідко — аплазія кісткового мозку, або еритроцитарна аплазія, агранулоцитоз; макроцитарна анемія, макроцитоз.
Результати обстежень: часто — збільшення маси тіла*; рідко — зниження рівня факторів коагуляції (щонайменше одного), патологічні результати тестів на коагуляцію (наприклад подовження протромбінового часу, подовження активованого часткового тромбопластинового часу, подовження тромбінового часу, підвищення показника міжнародного нормалізованого відношення) (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та Застосування у період вагітності або годування грудьми), дефіцит вітаміну B₇ (біотину)/дефіцит біотинідази.
*Оскільки збільшення маси тіла є фактором ризику для синдрому полікістозу яєчників, слід ретельно контролювати масу тіла пацієнток (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Розлади з боку нервової системи: дуже часто — тремор; часто — екстрапірамідні розлади**, ступор*, седація, сонливість, судоми*, порушення пам’яті, головний біль, ністагм, нудота або запаморочення; нечасто — кома*, енцефалопатія*, летаргія*, зворотний паркінсонізм**, атаксія, парестезія; рідко — диплопія, когнітивні порушення з поступовим початком та прогресуючим розвитком (що можуть прогресувати аж до повної деменції), які були зворотними протягом кількох тижнів або кількох місяців після відміни препарату**.
*Повідомлялося про випадки ступору й летаргії, що іноді призводили до транзиторної коми (енцефалопатії) під час застосування вальпроату. Після його відміни або зниження дози їх прояви зменшувалися. Найчастіше такі ефекти виникають під час комбінованої терапії (особливо із застосуванням фенобарбіталу або топірамату) або після різкого підвищення дози вальпроату.
**Ці симптоми можуть супроводжуватися ознаками атрофії головного мозку за даними візуалізаційних обстежень.
Розлади з боку органа слуху: часто — втрата слуху.
Розлади з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: нечасто — плевральний випіт.
Шлунково-кишкові розлади: дуже часто — нудота; часто — блювання, захворювання ясен (в основному гіперплазія ясен), стоматит, біль у епігастральній ділянці, діарея, які можуть спостерігатися на початку лікування та зазвичай минають через кілька днів без необхідності відміни препарату; нечасто — панкреатит, іноді з летальним наслідком, який потребує негайної відміни препарату (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Розлади з боку нирок та сечовивідного тракту: часто — нетримання сечі; нечасто — ниркова недостатність; рідко — енурез, тубулоінтерстиціальний нефрит, зворотний синдром Фанконі.
Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини: часто — транзиторна та/або дозозалежна алопеція, ураження нігтів та нігтьового ложа; нечасто — ангіоневротичний набряк, шкірні реакції, порушення росту волосся (такі як незвичайна текстура волосся, зміна кольору волосся, аномальний ріст волосся); рідко — токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса — Джонсона, мультиформна еритема, DRESS-синдром (синдром медикаментозного висипу з еозинофілією та системною симптоматикою) або синдром медикаментозної гіперчутливості до препарату.
Ендокринні порушення; нечасто — синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону, гіперандрогенія (гірсутизм, вірилізм, акне, та/або підвищення рівня андрогенних гормонів); рідко — гіпотиреоз (див. Застосування у період вагітності або годування грудьми).
Метаболічні та аліментарні розлади: часто — збільшення маси тіла (оскільки збільшення маси тіла може призвести до збільшення вираженості клінічних симптомів синдрому полікістозних яєчників, масу тіла необхідно ретельно контролювати); часто — гіпонатріємія; рідко — гіперамоніємія* (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ), ожиріння.
*Повідомлялося про поодинокі випадки помірної гіперамоніємії без змін у результатах стандартних тестів з оцінки функції печінки, особливо на фоні політерапії, які не потребують припинення лікування. При відсутності клінічних симптомів припинення лікування не є необхідним. Однак також повідомлялося про випадки гіперамоніємії, яка супроводжувалася неврологічними симптомами (що можуть прогресувати до коми), слід провести додаткові обстеження (див. також ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Доброякісні, злоякісні та невизначені новоутворення (в тому числі кісти та поліпи): рідко — мієлодиспластичні синдроми.
Розлади з боку судин: часто — геморагії (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ); нечасто — шкірний васкуліт, переважно лейкоцитокластичний васкуліт.
Загальні розлади: нечасто — нетяжкі периферичні набряки, гіпотермія.
Гепатобіліарні розлади: часто — ураження печінки (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Розлади з боку репродуктивної системи: часто — дисменорея; нечасто — аменорея; рідко — вплив на сперматогенез (зокрема зниження рухливості сперматозоїдів) (див. Застосування у період вагітності або годування грудьми), полікістозні яєчники.
Розлади з боку опорно-рухового апарату, сполучної тканини та кісток: нечасто — зниження мінеральної щільності кісткової тканини, остеопенія, остеопороз, переломи у пацієнтів, які отримували тривале лікування вальпроатом (механізм, за допомогою якого вальпроат впливає на метаболізм кісткової тканини, не визначений); рідко — гострий системний червоний вовчак, рабдоміоліз (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Розлади з боку психіки: часто — психоз, галюцинації, агресія*, збудження*, порушення уваги*; рідко — анормальна поведінка*, психомоторна гіперактивність*, труднощі з навчанням*.
*Ці побічні реакції головним чином відмічають у дітей.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції після схвалення лікарського засобу дозвільними органами є важливою процедурою. Це дає змогу здійснювати постійний моніторинг співвідношення користь/ризик застосування цього лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про усі підозрювані побічні реакції через національні системи повідомлень.

програма запобігання вагітності. Через високий тератогенний потенціал та високий ризик вроджених вад розвитку і порушень розвитку нервової системи у немовлят, які піддавалися внутрішньоутробному впливу вальпроату, препарат Депакін Хроно 500 мг не слід застосовувати у дітей і підлітків жіночої статі, жінок репродуктивного віку та вагітних, за винятком випадків, коли інші методи лікування є неефективними або непереносимими. Якщо лікування іншими препаратами неможливе, вальпроат призначається відповідно до вимог Програми запобігання вагітності (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ та Застосування у період вагітності або годування грудьми).
Препарат Депакін Хроно 500 мг протипоказаний у таких ситуаціях:
• у період вагітності, за винятком випадків, коли інші методи лікування є неефективними (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ і Застосування у період вагітності або годування грудьми);
• жінкам репродуктивного віку, для яких не виконані умови Програми запобігання вагітності (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ і Застосування у період вагітності або годування грудьми).
Умови Програми запобігання вагітності
Лікар, який призначає препарат, має:
• у кожному разі оцінювати індивідуальні обставини, залучати пацієнтку до обговорення, гарантувати її залучення, обговорювати варіанти лікування та забезпечити розуміння ризиків та заходів, необхідних для мінімізації ризиків;
• оцінювати можливість настання вагітності у всіх пацієнток;
• впевнитися, що пацієнтка зрозуміла та знає про ризики вроджених вад розвитку та порушень розвитку нервової системи, зокрема значимість цих ризиків для дітей, що зазнали внутрішньоутробного впливу вальпроату;
• впевнитися, що пацієнтка розуміє необхідність проведення аналізу на виявлення вагітності перед початком лікування та протягом лікування у разі необхідності;
• порадити пацієнтці застосовувати методи контрацепції та перевірити здатність пацієнтки дотримуватися безперервного застосування ефективних методів контрацепції (додаткова інформація наведена у підрозділі Контрацепція цього застереження) протягом усього курсу лікування вальпроатом;
• впевнитися, що пацієнтка розуміє необхідність регулярного (принаймні щорічного) перегляду лікування фахівцем, який має досвід лікування епілепсії;
• впевнитися, що пацієнтка розуміє необхідність звернення до лікаря, якщо вона планує вагітність, для своєчасного обговорення цього питання та переходу на альтернативні методи лікування перед заплідненням та до початку припинення використання методів контрацепції;
• впевнитися, що пацієнтка розуміє необхідність термінового звернення до свого лікаря у разі настання вагітності;
• видати Інформаційний буклет для пацієнта;
• впевнитися, що пацієнтка зрозуміла небезпеку та необхідні запобіжні заходи, пов’язані із застосуванням вальпроату (Форма щорічного інформування про ризики).
Ці умови також стосуються жінок, які наразі не є сексуально активними, за винятком тих випадків, коли, на думку лікаря, існують переконливі підстави стверджувати про відсутність ризику в період вагітності.
Діти жіночої статі
• Лікар, який призначає препарат, має впевнитися у тому, що батьки/опікуни дітей жіночої статі розуміють необхідність звернення до спеціаліста одразу ж після того, коли у дитини жіночої статі, яка приймає вальпроат, з’являться менструації.
• Лікар, який призначає препарат, має впевнитися в тому, що батьки/опікуни дітей жіночої статі отримали вичерпну інформацію про ризики вроджених вад розвитку і порушень розвитку нервової системи, в тому числі ступінь цих ризиків для дітей, які зазнавали впливу вальпроату під час свого внутрішньоутробного розвитку.
• У пацієнток, у яких вже почалися менструації, лікар, який призначає препарат, має щорічно виконувати переоцінку необхідності лікування вальпроатом та розглядати можливість призначення альтернативних засобів лікування. Якщо вальпроат є єдиним прийнятним засобом лікування, слід обговорити необхідність використання ефективних методів контрацепції та усі інші умови Програми запобігання вагітності. Спеціаліст має вжити усіх можливих заходів, щоб перевести дітей жіночої статі на альтернативні засоби лікування до досягнення ними періоду статевого дозрівання або дорослого віку.
Аналіз на вагітність. Перед початком терапії вальпроатом необхідно виключити вагітність. Лікування вальпроатом не можна починати жінкам репродуктивного віку, у яких не отримано негативний результат аналізу на вагітність з використанням плазми крові з чутливістю щонайменше 25 мМО/мл, схвалений медичним працівником, щоб виключити непередбачене застосування препарату у період вагітності. Цей аналіз на вагітність необхідно повторювати через регулярні проміжки часу протягом лікування.
Контрацепція. Жінки репродуктивного віку, яким призначається вальпроат, повинні використовувати ефективні методи контрацепції безперервно протягом усього періоду лікування вальпроатом. Цим пацієнткам необхідно надати вичерпну інформацію з питань запобігання вагітності та направити їх для консультації з питань контрацепції, якщо вони не використовують ефективні методи контрацепції. Слід використовувати принаймні один ефективний метод контрацепції (бажано незалежну від користувача форму, таку як внутрішньоматковий пристрій або імплант) або два взаємодоповнюючі методи контрацепції, один з яких має бути бар’єрним методом. При виборі методу контрацепції у кожному випадку необхідно оцінити індивідуальні обставини із залученням пацієнтки до обговорення, щоб забезпечити її активну участь та дотримання вибраних запобіжних заходів. Навіть якщо у пацієнтки відмічається аменорея, вона має виконувати усі рекомендації з ефективної контрацепції.
Естрогенвмісні препарати. Одночасне застосування лікарського засобу Депакін Хроно 500 мг з препаратами, що містять естрогени, в тому числі з естрогенвмісними гормональними контрацептивами, потенційно може знизити ефективність вальпроату (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ). Лікарі, які призначають Депакін Хроно 500 мг, мають здійснювати контроль клінічної відповіді (контроль судом) на початку застосування естрогенвмісних засобів та при їх відміні. Однак вальпроат не знижує ефективності гормональних контрацептивів.
Щорічний перегляд лікування спеціалістом. Спеціаліст повинен принаймні щорічно переоцінювати, чи є вальпроат найбільш прийнятним засобом лікування для цієї пацієнтки. Спеціаліст має обговорювати Форму щорічного інформування про ризики на початку лікування та під час кожного щорічного перегляду лікування та впевнитися в тому, що пацієнтка розуміє наведену в ній інформацію. Форма щорічного інформування про ризики має бути належним чином заповнена і підписана лікарем, який призначає препарат, і пацієнткою (або її законним представником).
Планування вагітності. Якщо жінка планує завагітніти, спеціаліст, досвідчений у веденні епілепсії, повинен виконати переоцінку лікування вальпроатом та розглянути можливість застосування альтернативних засобів лікування. Необхідно вжити усіх можливих заходів, щоб перевести пацієнтку на прийнятні альтернативні засоби лікування до зачаття дитини та до припинення застосування методів контрацепції (див. Застосування у період вагітності або годування грудьми). Якщо таке переведення неможливе, жінка має отримати додаткові консультації стосовно ризиків, пов’язаних з вальпроатом, для ненародженої дитини, щоб забезпечити її належною інформацією для прийняття інформованого рішення стосовно планування сім’ї.
Вагітність. Якщо жінка, яка приймає вальпроат, завагітніє, її необхідно негайно направити до спеціаліста для переоцінки лікування вальпроатом та розгляду можливості застосування альтернативних засобів лікування. Вагітних, які отримували вальпроат у період вагітності, та їхніх партнерів слід направити до спеціаліста з досвідом у тератології для проведення оцінки та консультування щодо лікування препаратом у період вагітності (див. Застосування у період вагітності або годування грудьми).
Провізор має впевнитися, що:
• при кожному відпуску вальпроату пацієнтці надається картка пацієнта і пацієнтка розуміє наведену в ній інформацію;
• пацієнткам рекомендується не припиняти прийом вальпроату і негайно звернутися до спеціаліста у випадку запланованої або підозрюваної вагітності.
Навчальні матеріали. Для допомоги медичним працівникам і пацієнтам з питань уникнення застосування вальпроату в період вагітності власник реєстраційного посвідчення надає навчальні матеріали для звернення додаткової уваги на застереження щодо тератогенності (здатності викликати вроджені вади розвитку) і фетотоксичності (здатності викликати порушення розвитку нервової системи) вальпроату та надання інструкцій стосовно застосування вальпроату у жінок репродуктивного віку та детальної інформації про вимоги Програми запобігання вагітності. Інформаційний буклет для пацієнта та картка пацієнта мають бути видані усім жінкам репродуктивного віку, які застосовують вальпроат.
Необхідно використовувати та належним чином заповнювати і підписувати Форму щорічного інформування про ризики на момент початку лікування та при кожному щорічному перегляді лікування вальпроатом спеціалістом і пацієнткою (або її законним представником).
Посилення судом. Як і при застосуванні будь-яких протиепілептичних засобів, прийом вальпроату, замість покращення стану, може призводити до зворотного посилення частоти і тяжкості судом (у тому числі епілептичного статусу) або до появи нового типу судом. Пацієнтам необхідно рекомендувати негайно звернутися до свого лікаря у разі посилення судом (див. ПОБІЧНА ДІЯ).
Ці судоми необхідно диференціювати з тими, що можуть спостерігатися через фармакокінетичну взаємодію (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ), токсичність (ураження печінки або енцефалопатія, див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та ПОБІЧНА ДІЯ) або передозування.
Оскільки цей лікарський засіб метаболізується до вальпроєвої кислоти, його не можна комбінувати з іншими лікарськими засобами, що зазнають такої ж трансформації, для уникнення передозування вальпроєвої кислоти (наприклад із вальпроатом семінатрію, вальпромідом).
Ураження печінки. Умови виникнення. Відзначено виняткові випадки тяжкого ураження печінки, що іноді призводили до летального клінічного наслідку. Досвід показує, що найвищий ризик, особливо у разі одночасного прийому інших протиепілептичних препаратів, відмічають у немовлят і дітей віком до 3 років з тяжкою епілепсією, зокрема, це стосується дітей з ураженням головного мозку, розумовою відсталістю та/або вродженими метаболічними або дегенеративними захворюваннями.
У дітей віком від 3 років ризик значно знижується і прогресивно знижується з віком.
У більшості випадків таке ураження печінки виникало протягом перших 6 міс лікування, зазвичай протягом 2–12 тиж, та найчастіше — при комплексній протиепілептичній терапії.
Ознаки, на які слід звернути увагу. Клінічні симптоми мають важливе значення для ранньої діагностики. Зокрема, слід врахувати 2 умови, які можуть передувати жовтяниці, особливо у пацієнтів групи ризику (див. вище Умови виникнення):
– неспецифічні симптоми, що зазвичай з’являються раптово, наприклад астенія, анорексія, летаргія, сонливість, які іноді супроводжуються повторними випадками блювання та болю в животі;
– у пацієнтів з епілепсією — рецидив епілептичних нападів, незважаючи на належне дотримання рекомендацій з терапії.
Пацієнта (або його рідних, якщо пацієнт — дитина) слід поінформувати про необхідність негайно звернутися за медичною допомогою при появі таких симптомів. Необхідно негайно обстежити пацієнта, включаючи клінічні обстеження та лабораторні дослідження функції печінки.
Виявлення. Дослідження функції печінки слід провести до початку терапії, а потім регулярно протягом перших 6 міс лікування, особливо у пацієнтів групи підвищеного ризику. Необхідно наголосити, що на фоні застосування препарату, як і при застосуванні більшості протиепілептичних препаратів, може виникати ізольоване і транзиторне підвищення рівнів трансаміназ без клінічних ознак, особливо на початку терапії. У такому випадку рекомендується виконати більш розгорнуте лабораторне дослідження (зокрема із визначенням протромбінового часу), переглянути у разі необхідності дозування препарату і повторювати аналізи з огляду на динаміку показників. Крім звичайних досліджень, найбільш інформативними є дослідження, що відображують синтез білка, особливо протромбіновий час. У разі підтвердження патологічно низького рівня протромбінового часу, особливо у зв’язку з іншими біологічними патологічними показниками (значне зниження рівнів фібриногену та факторів коагуляції, підвищення рівня білірубіну та печінкових ферментів — див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ), необхідно негайно припинити терапію препаратом Депакін Хроно 500 мг.
Як застережний захід та при одночасній терапії саліцилатами слід також припинити їх застосування, оскільки вони мають такий самий метаболічний шлях.
Панкреатит. Дуже рідко відмічали випадки тяжкого панкреатиту, які могли призвести до летального наслідку. Особливо високий ризик спостерігається в дітей раннього віку, але панкреатит може виникати незалежно від віку пацієнта або тривалості лікування.
Панкреатит з несприятливим клінічним наслідком, як правило, виявляють у дітей молодшого віку або у пацієнтів із тяжкими нападами судом, неврологічними порушеннями або у тих, хто отримує політерапію протисудомними препаратами.
У разі розвитку печінкової недостатності з панкреатитом значно підвищується ризик летального наслідку.
У разі виникнення гострого болю в животі або таких шлунково-кишкових симптомів, як нудота, блювання та/або відсутність апетиту, слід розглянути діагноз панкреатиту, і для пацієнтів з підвищеними рівнями ферментів підшлункової залози необхідно відмінити препарат та вжити необхідних заходів альтернативної терапії.
У дітей віком до 3 років препарат Депакін Хроно 500 мг слід застосовувати лише як монотерапію. Пацієнтам цієї вікової групи терапію слід розпочинати лише після порівняння клінічних переваг та ризику ураження печінки або розвитку панкреатиту.
Рекомендується виконувати аналізи крові (загальний аналіз крові із визначенням вмісту тромбоцитів, оцінка часу кровотечі і показників згортання крові) до призначення препарату, потім через 15 днів та при завершенні лікування, а також перед проведенням будь-яких хірургічних втручань і у разі виникнення спонтанних гематом або кровотеч (див. ПОБІЧНА ДІЯ).
Слід уникати одночасного призначення дітям похідних саліцилатів у зв’язку з ризиком гепатотоксичності і кровотеч.
У пацієнтів з нирковою недостатністю слід враховувати підвищені концентрації вальпроєвої кислоти в крові і відповідним чином знижувати дозу препарату.
Цей лікарський засіб протипоказаний до застосування у пацієнтів з недостатністю ферментів циклу сечовини. У таких пацієнтів описано декілька випадків гіперамоніємії зі ступором або комою (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
У дітей, в анамнезі яких є печінкові та шлунково-кишкові розлади нез’ясованого походження (відсутність апетиту, блювання, гострі епізоди цитолізу), епізоди летаргії або коми, затримка розумового розвитку або у сімейному анамнезі яких відмічаються випадки смерті новонародженого або немовляти, перед початком будь-якої терапії вальпроатом необхідно провести аналізи з оцінкою метаболічних показників та особливо тести з оцінки вмісту аміаку в крові натще і після прийому їжі.
Хоча імунологічні розлади відзначалися у виняткових випадках під час застосування цього лікарського засобу, для пацієнтів із системним червоним вовчаком слід зважити співвідношення користь/ризик прийому цього лікарського засобу.
На початку лікування слід поінформувати пацієнта про ризик збільшення маси тіла, і для зведення цього ефекту до мінімуму необхідно вжити відповідних заходів, які мають стосуватися переважно раціону харчування.
Суїцидальні думки та поведінка. Надходили повідомлення про виникнення суїцидальних думок та поведінки у пацієнтів, які отримували протиепілептичні засоби за декількома показаннями. Метааналіз даних, отриманих у ході рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень протиепілептичних засобів, також показав незначне підвищення ризику виникнення суїцидальних думок та поведінки. Механізм цього ефекту невідомий, і доступні на сьогодні дані не дають можливості виключити підвищення цього ризику на фоні застосування вальпроату.
У зв’язку з цим слід спостерігати за станом пацієнтів для своєчасного виявлення суїцидальних думок та поведінки і призначати належну терапію. Пацієнтів (та осіб, які за ними доглядають) слід попереджати, що при появі ознак суїцидальних думок або поведінки слід негайно звернутися за медичною допомогою.
Пацієнти з відомим або підозрюваним мітохондріальним захворюванням. Вальпроат може провокувати або погіршувати клінічні ознаки існуючих мітохондріальних захворювань, викликаних мутаціями мітохондріальної ДНК, а також ядерного гена, що кодує мітохондріальний фермент полімеразу гамма (POLG).
Зокрема, у пацієнтів зі спадковими нейрометаболічними синдромами, викликаними мутаціями у гені POLG (наприклад із синдромом Альперса — Гуттенлохера), повідомлялося про випадки спричиненої вальпроатом гострої печінкової недостатності та смерті через порушення функції печінки. Пов’язані з POLG порушення слід підозрювати у пацієнтів, які мають випадки пов’язаних з POLG порушень у родинному анамнезі або у яких є симптоми, що вказують на існування такого порушення, в тому числі (але не обмежуючись нижченаведеним) енцефалопатію нез’ясованого походження, рефрактерну епілепсію (вогнищева, міоклонічна), епілептичний статус на момент обстеження, відставання у розвитку, регресію психомоторних функцій, аксональну сенсомоторну нейропатію, міопатію, мозочкову атаксію, офтальмоплегію або ускладнену мігрень з потиличною аурою. Дослідження на наявність мутації POLG слід виконувати відповідно до поточної клінічної практики діагностичної оцінки таких порушень (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Цей лікарський засіб не рекомендується призначати одночасно з ламотриджином і пенемами (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Цей лікарський засіб містить 47 мг натрію у кожній таблетці. Це необхідно брати до уваги пацієнтам, що дотримуються суворої дієти з низьким вмістом натрію.
Когнітивні або екстрапірамідні розлади. Когнітивні або екстрапірамідні розлади можуть супроводжуватися ознаками атрофії головного мозку за даними візуалізаційних обстежень. Через це цей тип клінічної картини може помилково інтерпретуватися як деменція або хвороба Паркінсона. Ці розлади є зворотними після відміни препарату (див. ПОБІЧНА ДІЯ).
Пацієнтів із супутнім дефіцитом карнітин-пальмітоїлтрансферази ІІ типу слід попередити про підвищений ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроату.
Алкоголь. Під час лікування вальпроатом не слід вживати алкогольні напої.
Вплив на лабораторні та діагностичні тести. Оскільки вальпроат виділяється в основному нирками, частково у формі кетонових тіл, аналіз сечі на кетонові тіла може дати хибнопозитивний результат у пацієнтів із цукровим діабетом.
Застосування у період вагітності або годування грудьми. Вальпроат протипоказаний (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ та ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ):
– у період вагітності, за винятком випадків, коли альтернативне лікування епілепсії відсутнє;
– жінкам репродуктивного віку, для яких не виконані умови Програми запобігання вагітності.
Вагітність. Тератогенність і вплив на розвиток нервової системи. Застосування вальпроату як монотерапії або у складі політерапії, в тому числі з іншими протиепілептичними засобами, часто асоціюється з несприятливими клінічними наслідками вагітності. Доступні дані свідчать про те, що політерапія протиепілептичними лікарськими засобами, до яких входить вальпроат, асоціюється з підвищеним ризиком вроджених вад розвитку порівняно з монотерапією вальпроатом. Показано, що вальпроат проникає через плацентарний бар’єр як у тварин, так і в людей.
Вроджені вади розвитку. Дані, отримані при метааналізі, в який включено дослідження-реєстри та когортні дослідження, показали, що у 10,73% дітей, народжених жінками з епілепсією, які отримували монотерапію вальпроатом у період вагітності, були вроджені вади розвитку (95% довірчий інтервал 8,16–13,29). Такий ризик значних найбільш частих вад розвитку є вищим, ніж у загальній популяції, де ризик становить близько 2–3%. Цей ризик є дозозалежним, проте встановити граничне значення дози, нижче якого ризик відсутній, не вдається.
Наявні дані свідчать про підвищену частоту рідкісних та частих вад розвитку. Найбільш часті вади розвитку включають вади розвитку нервової трубки (близько 2–3%), лицьовий дизморфізм, незрощення верхньої губи та піднебіння, краніостеноз, вади розвитку серця, нирок та сечостатевої системи (особливо гіпоспадія), вади розвитку кінцівок (у тому числі білатеральну аплазію променевої кістки) та множинні аномалії різних систем організму.
Вплив вальпроату in utero також може призвести до порушень або втрати слуху внаслідок вад розвитку вуха та/або носа (вторинний ефект) та/або прямого токсичного впливу на слухову функцію. Описуються випадки одно- та двобічної глухоти або порушень слуху. Не в усіх випадках повідомлялося про наслідки. У більшості повідомлень про наслідки такі порушення слуху були незворотними.
Порушення розвитку нервової системи. Наявні дані свідчать про те, що внутрішньоутробна експозиція вальпроату підвищує ризик виникнення порушень розвитку нервової системи у дітей, які піддавалися його впливу. Цей ризик, ймовірно, є дозозалежним, проте встановити на підставі наявних даних граничне значення дози, нижче якого ризик відсутній, не вдається. Точний період вагітності, під час якого існує ризик даних ефектів, не визначений, і можливість ризику впродовж усього періоду вагітності не може бути виключена.
Дослідження за участю дітей дошкільного віку, які при внутрішньоутробному розвитку піддавалися впливу вальпроату, показали, що приблизно в 30–40% випадків відзначалася затримка їх розвитку, наприклад затримка розвитку мовлення та ходьби, зниження інтелектуальних функцій, недостатні мовні навики (розмовна мова та розуміння мови) та порушення пам’яті.
Коефіцієнт інтелекту (IQ), що визначався у дітей шкільного віку (віком 6 років), які при внутрішньоутробному розвитку піддавалися впливу вальпроату, був у середньому на 7–10 балів нижчим, ніж у дітей, які піддавалися впливу інших протиепілептичних засобів. Хоча роль інших факторів не може бути виключена, є доказові дані про те, що ризик зниження інтелектуальних функцій у дітей, які піддавалися впливу вальпроату, може не залежати від материнського рівня IQ.
Дані щодо довгострокових наслідків є обмеженими.
Наявні дані свідчать, що у дітей, які при внутрішньоутробному розвитку піддавалися впливу вальпроату, існує підвищений ризик загальних розладів психологічного розвитку (розлади аутистичного спектра) (приблизно в 3 рази) та дитячого аутизму (приблизно в 5 разів) порівняно із загальною досліджуваною популяцією.
Обмежені дані свідчать, що у дітей, які при внутрішньоутробному розвитку піддавалися впливу вальпроату, з більшою ймовірністю можуть розвинутися симптоми синдрому порушення уваги з гіперактивністю.
Жінки репродуктивного віку. Препарат Депакін Хроно 500 мг не слід застосовувати у жінок репродуктивного віку, за винятком випадків, коли інші засоби лікування є неефективними або погано переносяться пацієнткою. У разі неможливості застосування інших засобів лікування препарат Депакін Хроно 500 мг можна призначити лише за умови дотримання вимог Програми запобігання вагітності (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ), зокрема:
– пацієнтка не є вагітною (негативні результати аналізу на вагітність з використанням плазми крові з чутливістю щонайменше 25 мМО/мл на початку лікування та періодично під час лікування);
– пацієнтка використовує принаймні один ефективний метод контрацепції;
– пацієнтка поінформована про ризики застосування вальпроату у період вагітності.
Жінкам репродуктивного віку необхідно виконувати повторну оцінку співвідношення користь/ризик через регулярні інтервали часу на фоні лікування (принаймні щорічно).
Естрогенвмісні препарати. Препарати, що містять естрогени, в тому числі естрогенвмісні гормональні контрацептиви, можуть підвищувати кліренс вальпроату, що, як вважається, у свою чергу, призводить до зниження концентрації вальпроату в сироватці крові та потенційно може знизити ефективність вальпроату (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Якщо жінка планує вагітність. Лікування вальпроатом жінок, які планують завагітніти або які є вагітними, необхідно переоцінити спеціалісту, досвідченому в лікуванні епілепсії. За можливості слід вжити всіх заходів щодо заміни препарату жінкам, які планують завагітніти, відповідним альтернативним методом лікування перед заплідненням та до припинення застосування методів контрацепції (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Якщо таке переведення неможливе, жінка має отримати додаткові консультації стосовно ризику застосування вальпроату для ненародженої дитини, щоб забезпечити її належною інформацією для прийняття інформованого рішення стосовно планування сім’ї.
Прийом препаратів фолієвої кислоти до вагітності та на початку вагітності може знизити ризик виникнення вад нервової трубки, які є частими при усіх вагітностях. Проте наявні дані не підтверджують, що це запобігає пологовим вадам чи вадам розвитку через експозицію вальпроату.
Вагітні. Застосування вальпроату для лікування епілепсії протипоказано у період вагітності, за винятком випадків, коли відсутнє відповідне альтернативне лікування (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ та ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Якщо жінка, яка приймає вальпроат, завагітніє, її необхідно негайно направити до спеціаліста для розгляду можливості застосування альтернативних засобів лікування.
У період вагітності тоніко-клонічні напади та епілептичний статус з гіпоксією у жінки можуть супроводжуватися особливим ризиком смерті вагітної і ненародженої дитини.
Якщо на підставі ретельної оцінки ризиків та користі вирішено продовжувати лікування вальпроатом у період вагітності, рекомендується нижчезазначене.
Слід застосовувати найнижчу ефективну дозу та розділити добову дозу вальпроату на кілька доз для прийому впродовж дня. Застосування лікарської форми з пролонгованою дією більш прийнятне порівняно з іншими лікарськими формами для уникнення високих пікових концентрацій в плазмі крові (див. ЗАСТОСУВАННЯ).
Усіх вагітних, які отримували вальпроат у період вагітності, та їхніх партнерів слід направити до спеціаліста з досвідом у тератології для проведення оцінки та консультування щодо випадку лікування препаратом під час вагітності.
Необхідно проводити спеціалізований пренатальний моніторинг з метою виявлення можливих вад розвитку нервової трубки плода чи інших вад розвитку.
Перед пологами. Перед пологами у жінки слід виконати аналізи з оцінкою показників згортання крові, включаючи, зокрема, визначення вмісту тромбоцитів, рівнів фібриногену та часу згортання крові (активований частковий тромбопластиновий час).
Ризик в неонатальний період. Дуже рідко повідомлялося про випадки геморагічного синдрому в новонароджених, чиї матері приймали вальпроат у період вагітності. Даний геморагічний синдром пов’язаний з тромбоцитопенією, гіпофібриногенемією та/або зниженням рівня інших факторів згортання крові. Також повідомлялося про афібриногенемію, що може призвести до летального наслідку. Проте необхідно відрізняти цей синдром від зниження рівня вітаміну К, спричиненого фенобарбіталом та індукторами ферментів. Нормальні результати оцінки показників гемостазу у матері не дають можливості виключити порушення гемостазу в її новонародженої дитини. У зв’язку з цим у новонароджених потрібно визначити кількість тромбоцитів, рівень фібриногену в плазмі крові, провести коагуляційні проби та визначити фактори згортання крові одразу після народження.
Повідомлялося про випадки гіпоглікемії в новонароджених, матері яких приймали вальпроат у ІІІ триместр вагітності.
Повідомлялося про випадки гіпотиреозу в новонароджених, матері яких приймали вальпроат у період вагітності.
У новонароджених, матері яких приймали вальпроат в останній триместр вагітності, може розвинутися синдром відміни (зокрема у вигляді нервового збудження, роздратованості, підвищеної збудливості, підвищеної нервово-рефлекторної збудливості, гіперкінезії, тонічних розладів, тремору, судом та розладів смоктання).
Контроль стану новонароджених/дітей старшого віку. У дітей, які зазнали впливу вальпроату під час свого внутрішньоутробного розвитку, слід здійснювати ретельний контроль показників нервово-психічного розвитку і за необхідності якомога раніше призначити відповідне лікування.
Годування грудьми. Вальпроат екскретується в грудне молоко людини в концентрації, що становить 1–10% його рівня у плазмі крові матері. У новонароджених/немовлят, матері яких отримували лікування цим препаратом, відмічали розлади з боку крові (див. ПОБІЧНА ДІЯ).
Рішення щодо того, припинити годування грудьми чи припинити/утриматися від прийому препарату Депакін Хроно 500 мг, слід приймати з огляду на користь грудного вигодовування для дитини та користь лікування для жінки.
Фертильність. Були повідомлення про випадки аменореї, полікістозу яєчників та підвищення рівня тестостерону в жінок, які приймали вальпроат (див. ПОБІЧНА ДІЯ). Застосування вальпроату може також призвести до порушення фертильності в чоловіків (зокрема до зниження рухливості сперматозоїдів) (див. ПОБІЧНА ДІЯ). У випадках, про які було повідомлено, зазначається, що фертильна дисфункція є зворотною та зникає після припинення лікування препаратом.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. Через можливі небажані ефекти препарат Депакін Хроно 500 мг може негативно впливати на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами.
Пацієнтів, особливо тих, хто керує автомобілем або працює з іншими механізмами, слід попереджати про ризик виникнення сонливості, особливо якщо вони отримують комплексну протисудомну терапію або одночасну терапію іншими лікарськими засобами, які можуть посилювати сонливість.

протипоказані комбінації.
Звіробій. Ризик зниження плазмових концентрацій і ефективності протиепілептичного засобу.
Нерекомендовані комбінації
Ламотриджин. Підвищений ризик серйозних шкірних реакцій (токсичний епідермальний некроліз). Крім того, можливе підвищення плазмових концентрацій ламотриджину (зниження його печінкового метаболізму вальпроатом натрію).
Якщо неможливо уникнути одночасного застосування цих препаратів, слід здійснювати ретельний клінічний контроль за станом пацієнта.
Пенеми. Ризик розвитку судом через швидке зниження плазмових концентрацій вальпроєвої кислоти, які можуть досягти рівнів, нижчих ніж поріг виявлення.
Комбінації, які потребують особливих застережень при застосуванні
Ацетазоламід. Можливе посилення гіперамоніємії з підвищенням ризику розвитку енцефалопатії. Показаний регулярний контроль клінічних та лабораторних показників.
Азтреонам. Ризик виникнення судом через зниження концентрації вальпроєвої кислоти у плазмі крові. Необхідне клінічне спостереження за станом хворого, визначення концентрації препаратів у плазмі крові та, можливо, корекція дози протисудомного препарату під час лікування антибактеріальним препаратом та після його відміни.
Карбамазепін. Можливе підвищення плазмових концентрацій активного метаболіту карбамазепіну з ознаками передозування. Крім того, зниження плазмових концентрацій вальпроєвої кислоти через посилення її печінкового метаболізму карбамазепіном. Показані клінічний нагляд, визначення концентрації препарату в плазмі крові та корекція дози обох антиконвульсантів.
Фелбамат. Можливе підвищення концентрації вальпроєвої кислоти в сироватці крові з ризиком передозування. На фоні терапії фелбаматом та після його відміни показані клінічний нагляд, контроль лабораторних показників і, можливо, корекція дози вальпроату.
Естрогенвмісні препарати, в тому числі гормональні контрацептиви, що містять естрогени. Естрогени є індукторами ізоформ УДФ-глюкуронілтрансферази, які беруть участь у глюкуронюванні вальпроату та можуть підвищувати кліренс вальпроату, що, як вважається, у свою чергу призводить до зниження концентрації вальпроату в сироватці крові та потенційно може знизити ефективність вальпроату (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Слід розглянути можливість моніторування рівнів вальпроату в сироватці крові. Навпаки, вальпроат не спричиняє індукції ферментів; як наслідок, вальпроат не знижує ефективності естроген-прогестагенових гормональних контрацептивів у жінок.
Німодипін (перорально та, як екстраполяція, парентерально). Ризик підвищення концентрації німодипіну у плазмі крові на 50%. З огляду на це, необхідно знизити дозу німодипіну для пацієнтів з АГ.
Фенобарбітал і, як екстраполяція, примідон. Можливе посилення гіперамоніємії з підвищенням ризику енцефалопатії. Показаний регулярний контроль клінічних та лабораторних показників.
Фенітоїн і, як екстраполяція, фосфенітоїн. Можливе посилення гіперамоніємії з підвищенням ризику енцефалопатії. Показаний регулярний контроль клінічних та лабораторних показників.
Пропофол. Можливе підвищення рівня пропофолу в крові. При одночасному застосуванні з вальпроатом слід розглянути доцільність зниження дози пропофолу.
Рифампіцин. Ризик розвитку судом через посилення печінкового метаболізму вальпроату. На фоні терапії рифампіцином та після його відміни показані клінічний нагляд, контроль лабораторних показників і, можливо, корекція дози антиконвульсанту.
Руфінамід. Можливе підвищення концентрації руфінаміду, особливо в дітей з масою тіла менше 30 кг. Для дітей, маса тіла яких менше 30 кг, після титрування загальна доза не повинна перевищувати 600 мг/добу.
Топірамат. Можливі збільшення вираженості гіперамоніємії та підвищення ризику розвитку енцефалопатії. Показаний регулярний контроль клінічних та лабораторних показників.
Зидовудин. Ризик збільшення вираженості побічних реакцій зидовудину, особливо гематологічних, через зниження його метаболізму вальпроєвою кислотою. Показаний регулярний контроль клінічних та лабораторних показників. Протягом перших 2 міс комбінованого лікування необхідно виконувати загальний аналіз крові щодо наявності анемії.
Зонізамід. Посилення гіперамоніємії з підвищенням ризику розвитку енцефалопатії. Показаний регулярний контроль клінічних та лабораторних показників.
Інші види взаємодії
Пероральні контрацептиви. Оскільки вальпроат не спричиняє індукції ферментів, він не знижує ефективність естроген-прогестагенної гормональної контрацепції у жінок.
Літій. Депакін Хроно 500 мг не впливає на рівень літію в сироватці крові.

при плазмових концентраціях, вищих у 5–6 разів від терапевтичного максимуму, можливе виникнення нудоти, блювання та запаморочення.
Ознаки гострого масивного передозування зазвичай включають такі: поверхнева або глибока кома без збудження, м’язова гіпотонія, гіпорефлексія, міоз, порушення функції дихання, метаболічний ацидоз, артеріальна гіпотензія, циркуляторний колапс/шок. Описано декілька випадків розвитку внутрішньочерепної гіпертензії, пов’язаної з набряком головного мозку. Відмічали випадки, коли масивне передозування закінчувалося летальним наслідком. Однак прогноз при передозуванні зазвичай сприятливий.
Невідкладна допомога в стаціонарі повинна включати у разі необхідності промивання шлунка, забезпечення ефективного діурезу, постійний контроль серцево-судинної та дихальної систем. У дуже тяжких випадках у разі необхідності слід проводити екстраренальне очищення крові.
Прогноз при такому отруєнні зазвичай сприятливий. Проте зареєстровано кілька летальних випадків.
Симптоми передозування можуть варіювати, і за наявності дуже високих рівнів діючої речовини в плазмі крові можливе виникнення судом.
Повідомлялося про випадки внутрішньочерепної артеріальної гіпертензії, спричиненої набряком головного мозку.
Наявність вмісту натрію у складі вальпроату може призвести до гіпернатріємії при передозуванні.

при температурі не вище 25 °С.