Основные принципы гиполипидемической терапии у детей и подростков (5000158736)

Гиполипидемическая терапия в популяциях детей и подростков всегда была объектом пристального внимания и вызывала серьезные противоречия (McCrindle B.W. et al., 2007a; b). Большая часть дебатов вокруг необходимости применения агрессивной гиполипидемической терапии у детей и подростков была адресована утверждению о том, что достижение контроля за плазменным уровнем липидов в когорте асимптомных пациентов молодого возраста позволит существенным образом снизить вероятность возникновения кардиоваскулярных заболеваний и смертности в будущем. Вместе с тем, существует определенного рода специфическое беспокойство о том, что увеличивающаяся распространенность гипер- и дислипидемий, связанных с повышением частоты выявляемости избыточной массы тела и ожирения у детей и подростков, приведет к секвестрации когорты детей, вынужденных получать длительное лечение, что может негативно отразиться на их образе жизни (McCrindle B.W. et al., 2007a; b). Данный раздел посвящен обсуждению основных вопросов, касающихся верификации, профилактики и лечения различных форм гиперлипидемий у детей и подростков.

Общие принципы профилактики и лечения различных форм гиперлипидемий у детей и подростков

К настоящему времени уже собран достаточно большой объем данных, позволяющий утверждать, что атеросклеротический процесс начинается в детстве, непосредственно обусловлен влиянием традиционных факторов кардиоваскулярного риска, в том числе и не липидных, и степенью их интенсивности (Newman W.P. 3rd et al., 1986; Berenson G.S. et al., 1998; McGill H.C. Jr. et al., 2001; Tuzcu E.M. et al., 2001; McMahan C.A. et al., 2005).

Результаты ряда патоморфологических исследований, таких как PDAY Study (Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth), продемонстрировали наличие сильной ассоциации со степенью ранних атеросклеротических поражений и количеством факторов риска, включая гипер- и дислипидемию (Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth (PDAY) Research Group, 1990). Кроме того, было установлено, что между числом факторов риска и степенью атеросклеротического поражения сосудов имеется четкая геометрическая зависимость. В популяционных исследованиях Bogalusa Heart Study и Muscatine Study было установлено, что в основе указанной выше зависимости может лежать тенденция к увеличению массы тела у детей и подростков (Davis P.H. et al., 2001; Li S. et al., 2003), сохраняющаяся и во взрослом возрасте (Sanchez A. et al., 2000). Оказалось, что риск возникновения ранних признаков атеросклероза, таких как утолщение комплекса интима-медиа общей сонной артерии, в детском и подростковом возрасте может модулироваться не только гипер- и дислипидемией, но и ассоциируется с увеличением массы тела и рядом дефинизирующих признаков метаболического синдрома (Davis P.H. et al., 2001; Li S. et al., 2003). В исследовании ARMY (Atherosclerosis Risk Factors in Male Youngsters) удалось показать, что выраженность дисфункции эндотелия артерий в популяции подростков без наследственных форм нарушений липидного обмена тесно зависит от интенсивности влияния и числа кардиоваскулярных факторов риска (Knoflach M. et al., 2003). По данным G. Gaeta и соавторов (2000) выявленные нарушения структуры и функции артерий должны быть рассмотрены как основные непосредственные причины преждевременных случаев серьезных кардиоваскулярных событий в семье. Причем гиперлипидемия является инициальным триггером не только нарушений пассивно-эластических качеств артерий, ангиопатии, возникновения атером, но и повышения артериального давления (Mangoni A.A. et al., 1995; Treiber F. et al., 1997; Aggoun Y. et al., 2000; Leeson C.P. et al., 2000; Tounian P. et al., 2001).

В соответствии с требованиями Американской кардиологической ассоциации (Kavey R.E. et al., 2006) состояния, которые потенциально могут способствовать повышению риска возникновения кардиоваскулярных событий в детской и подростковой популяции, распределены на восемь основных групп:

• семейная гиперхолестеринемия;
• сахарный диабет 1-го и 2-го типов;
• ХБП;
• трансплантация сердца;
• болезнь Кавасаки;
• врожденные пороки сердца;
• хронические воспалительные заболевания, в том числе диффузные болезни соединительной ткани (ДБСТ) (системная красная волчанка, ювенильный ревматоидный артрит);
• состояния после радикального лечения опухолевых новообразований.

На основании расчета в апроксимационной модели вероятности манифестации ИБС были выделены три основные категории риска, которые необходимо принимать во внимание при проведении скрининга и последующей стратификации детей и подростков в зависимости от коморбидных заболеваний (табл. 15.1).

Табл. 15.1 Стратификация детей и подростков в зависимости от коморбидных заболеваний в основные категории риска возникновения ИБС

Таким образом, стратификация пациентов в группы риска возникновения ИБС потребовала документального подтверждения эффективности гиполипидемических мероприятий. Причем модификация образа жизни, включая диетические ограничения и физическую нагрузку, не рассматривалась как достаточная для достижения эффективного контроля за величиной кардиоваскулярного риска. Потребность в проведении рандомизированных клинических исследований с вовлечением детей и подростков была реализована на протяжении последних 10 лет. В некоторых завершенных клинических испытаниях было показано, что эффективное снижение уровней ХС ЛПНП в когорте детей и подростков с семейной гиперхолестеринемией сопровождается уменьшением толщины комплекса интима-медиа — хорошо документированного маркера атеросклероза (American Academy of Pediatrics, 1992; de Jongh S. et al., 2002a; b). Это свидетельствует о возможности превенции возникновения атеросклероза при проведении агрессивной и настойчивой стратегии медикаментозного и немедикаментозного лечения.

Клинические исследования, посвященные гиполипидемическим мероприятиям в когорте детей и подростков

К настоящему времени существуют несколько завершенных и хорошо структурированных рандомизированных клинических исследований, посвященных оценке эффективности и безопасности различных стратегий гиполипидемической терапии (секвестранты желчных кислот, статины, фибраты, их комбинации) у детей и подростков с различными формами семейной гиперхолестеринемии (табл. 15.2). Результаты этих исследований свидетельствуют, что безопасность и эффективность вышеуказанных стратегий лечения в педиатрической практике ничем не отличаются от таковых у взрослых пациентов. Вполне ожидаемым стал результат, подтверждающий ограниченную эффективность и достаточно низкую переносимость секвестрантов желчных кислот в качестве монотерапии. С другой стороны, использование различных представителей класса статинов приводило к значительной редукции содержания атерогенных фракций липопротеидов при оптимальном соотношении эффективность/безопасность. В этой связи в настоящее время статины рассматриваются как препараты выбора для лечения детей в возрасте старше 10 лет и подростков с семейными формами гиперлипидемии и в частности с гиперхолестеринемией, хотя и секвестранты желчных кислот могут быть добавлены в схему рациональной терапии или использованы в монотерапии (см. табл. 15.2). Рекомендации по подбору оптимальных доз, продолжительности титрования и мониторированию безопасности подобны таковым для взрослых пациентов (American Academy of Pediatrics, 1992). Вместе с тем, необходимо помнить об особых требованиях к молодой популяции пациентов, преимущественно касающихся эффективной контрацепции и оценки уровня физического развития. Более того, не стоит забывать и о том, что данные о безопасности практически всех гиполипидемических лекарственных средств у детей и подростков существенным образом лимитированы.

Таблица 15.2 Клинические исследования, посвященные гиполипидемическим мероприятиям в когорте детей и подростков

*нд — нет данных.

Рекомендации по проведению гиполипидемической терапии у детей и подростков в соответствии с требованиями Национальной образовательной программы США по холестерину (National Cholesterol Education Program/NCEP) и American Heart Association (McCrindle B.W. et al., 2007) представлены в табл. 15.3. Необходимо отметить, что действующие клинические рекомендации предусматривают проведение медикаментозного лечения детей в возрасте даже младше 10 лет, а также подростков с высоким риском возникновения нарушений липидного обмена при наличии дополнительных факторов риска или коморбидных состояний. При этом целевые уровни ХС ЛПНП могут быть существенно оптимизированы в направлении снижения. В целом необходимо отметить, что концепция агрессивной стратегии лечения атерогенных форм гипер- и дислипидемий нашла свое продолжение и в когортах лиц молодого возраста. В то же время большинство исследований было проведено при вовлечении детей и подростков с семейными формами гиперхолестеринемии, для которых подобный подход оказался эффективным. Оправдана ли экстраполяция этих представлений на иные популяции лиц молодого возраста с различным риском возникновения ИБС, еще придется более четко документировать, что потребует проведения дополнительных клинических исследований.

Таблица 15.3 Рекомендации по проведению гиполипидемической терапии у детей и подростков в соответствии с требованиями Национальной образовательной программы США по холестерину (National Cholesterol Education Program/NCEP) и American Heart Association (McCrindle B.W. et al., 2007)

Существует необходимость в продолжении исследований, направленных на изучение эффективности и безопасности липолипидемических лекарственных средств у детей и подростков, особенно в отношении превенции раннего возникновения атеросклероза.

Диагностика, профилактика и лечение гиперлипидемий в селективных популяциях детей и подростков

Семейная гиперхолестеринемия

Агрессивный подход к лечению гиперлипидемии во взрослой популяции благоприятно отразился на частоте возникновения серьезных, в том числе и фатальных, кардиоваскулярных событий. В то же время, в детской и подростковой популяции гиперлипидемия может быть атрибутом различных коморбидных состояний, таких как ожирение, сахарный диабет или метаболический синдром. Вместе с тем, наиболее значительную элевацию ХС ЛПНП выявляют при первичной гиперлипидемии, которая ассоциируется с ранним возникновением атеросклероза и связанных с ним кардиоваскулярных событий. Так, установлено, что у детей с документированной первичной гиперлипидемией утолщение комплекса интима-медиа общей сонной артерии, липидные полоски на поверхности эндотелия, атеромы с фиброзной покрышкой, а также дисфункция эндотелия не являются редкостью. Причем проведение гиполипидемических мероприятий оказывается особенно эффективным в отношении реверсии отмеченных васкулярных повреждений. Необходимо отметить, что из всех первичных гиперлипидемий одной из наиболее часто выявляемых форм является семейная гиперхолестеринемия, которая обычно манифестирует в детском или подростковом возрасте и рассматривается как важнейшая детерминанта возникновения ранних случаев ИБС в семье. В этой связи идентификация детей с семейной гиперхолестеринемией является чрезвычайно актуальной задачей.

Семейная гиперхолестеринемия представляет собой аутосомно доминантное заболевание, отличающееся моногенным типом наследования. Гомозиготная форма семейной гиперхолестеринемии является значительной редкостью с частотой выявляемости 1:1 млн, тогда как гетерозиготные формы этого заболевания верифицируются более часто — 1:500 в детском и подростковом возрасте. Частота возникновения семейной гиперхолестеринемии особенно высока в странах Европы и Северной Америки. Установлено, что клиническая манифестация семейной гиперхолестеринемии опосредована специфической генной мутацией, ограничивающей продукцию и экспрессию рецепторов ЛПНП на поверхности клеточных мембран (Jansen A.C. et al., 2002). Дефектность или дефицит этих рецепторных субстанций обусловливает нарушение клиренса плотных гранул ЛПНП, что способствует их аккумуляции в субинтиме, формируя липидные полоски. Указанные фенотипические особенности могут быть ассоциированы и с иными нарушениями, например мутациями самого рецептора, идентифицирующего апо-В100-A на поверхности гранул ЛПНП. Последняя генетическая мутация известна как семейный дефект апо-В100, причем последняя может быть иметь клиническое значение уже непосредственно после рождения ребенка. К настоящему времени установлено, что основным результатом описанных нарушений является повышение плазменного содержания ЛПНП, что ассоциируется с возникновением кардиоваскулярных заболеваний в первые 2 декады жизни пациента в случае гомозиготной формы семейной гиперхолестеринемии и ранними случаями ИБС у лиц с гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии (Al-Shaikh A.M. et al., 2002). Необходимо отметить, что обе формы семейной гиперхолестеринемии могуть отличаться друг от друга клинически, что обусловлено различиями в уровне повышения ХС ЛПНП. Так, у детей с гомозиготной формой семейной гиперхолестеринемии в первые 10 лет жизни часто отмечают возникновение ИБС, нарушения структуры и функции артерий, а также аортального клапана. При гетерозиготной форме семейной гиперхолестеринемии утолщение комплекса интима-медиа артерий, а также дисфункция эндотелия обычно верфицируются во втором десятилетии их жизни и редко ассоциируются с манифестацией ИБС в этот период (Aggoun Y. et al., 2000). Чаще всего случаи ИБС у этой категории пациентов возникают в возрасте 20–30 лет. Установлено, что гиполипидемическая терапия позволяет эффективно предотвращать появление указанных клинически неблагоприятных событий (Wiegman A. et al., 2004).

У детей с гомозиготной формой семейной гиперхолестеринемии уже в первые 10 лет жизни можно выявить экстраваскулярные депозиты холестерина, такие как ксантомы сухожилий, arcus corne, а также клинические признаки ИБС (Al-Shaikh A.M. et al., 2002). Напротив, развитие гетерозиготной формы семейной гиперхолестеринемии носит, как правило, субклинический асимптомный характер и тесно зависит от тяжести гиперлипидемии (Wiegman A. et al., 2003). Кроме того, у родителей пробанда обычно выявляют гетерозиготную форму семейной гиперхолестеринемии.

Поскольку клинические признаки при семейной гиперхолестеринемии не являются специфическими, особое значение приобретают идентификация вида гиперлипидемии и особенно верификация характера мутации рецептора ЛПНП при проведении биопсии кожи и анализа культуры лейкоцитов. При гомозиготной форме семейной гиперхолестеринемии содержание ХС ЛПНП варьирует между 15 и 25 ммоль/л (500 и 1000 мг/дл), а ХС ЛПВП — между 0,5 и 1,0 ммоль/л (20 и 40 мг/дл). При гетерозиготной форме концентрация ХС ЛПНП обычно выше уровня, соответствующего верхнему квентилю с учетом возраста и гендерной принадлежности пациента (табл. 15.4). При этом ХС ЛПВП часто снижен, а концентрация ТГ соответствует нормальным значениям. К дополнительным критериям относятся документация аналогичного вида гиперлипидемии у родителей пробанда, анамнестические данные о случаях раннего возникновения ИБС в семье, возможно выявление ксантом сухожилий (Jansen A.C. et al., 2004).

Таблица 15.4 Сопоставление точек резделения между нормальным, пограничным и высоким уровнем ХС ЛПНП у детей и подростков обоего пола в соответствии с критериями NCEP и NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey)

В проспективном исследовании Dutch study, основанном на результатах наблюдения за 1034 детьми с документированной гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии было показано, что уровень ХС ЛПНП >3,5 ммоль/л (135 мг/дл) верифицировался практически у 98% пациентов. Причем средние значения ХС ЛПНП для женской и мужской субпопуляции несколько различались и составляли 5,8 ммоль/л (225 мг/дл) и 5,42 ммоль/л (210 мг/дл) соответственно. Отягощенный семейный анамнез в отношении ранних случаев ИБС у родственников первой степени родства был зафиксирован в 31% случаев (Marais A.D. et al., 2004). Причем у детей, у родителей которых отмечали семейную гиперхолестеринемию и ИБС, плазменные уровни ХС ЛПНП были еще выше, а ХС ЛПВП и ЛП (а) ниже, чем у их сверстников без наследственно отягощенного анамнеза. Авторы также установили, что снижение концентрации ХС ЛПВП в этой когорте пациентов часто ассоциируется с повышением ТГ, что ранее не рассматривалось как характерный признак семейной гиперхолестеринемии. Кроме того, тяжесть гиперлипидемии у детей и подростков с семейной гиперхолестеринемией не ассоциировалась с антропометрическими особенностями и образом жизни. В целом авторы испытания пришли к выводу о том, что риск возникновения неблагоприятных кардиоваскулярных событий у детей с семейной гиперхолестеринемией может быть таким же, как и у взрослых лиц. Во всяком случае, такая возможность полностью не исключается. Вместе с тем, во взрослой популяции больных с гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии 33% пациентов в течение года демонстрировали клинические признаки хотя бы одного кардиоваскулярного события, независимо от наличия других традиционных дополнительных факторов кардиоваскулярного риска: гендерной принадлежности, артериальной гипертензии, сахарного диабета, курения. В этой связи лечебная стратегия в популяции детей и подростков с семейной гиперхолестеринемией должна отличаться настойчивостью, продолжительностью и, возможно, агрессивностью.

Принципы лечения детей и подростков с гомозиготной формой семейной гиперхолестеринемии и очень высоким риском возникновения кардиоваскулярных событий

• Оценка кардиоваскулярного риска и наличия субклинического поражения органов-мишеней.
• Реализация лечебной стратегии, направленной на снижение риска, как можно быстрее. В качестве приоритетного направления следует рассмотреть проведение 2–4 раза в месяц плазмафереза или афереза ЛПНП. Рекомендуется назначение гиполипидемических лекарственных средств, несмотря на тот факт, что эта форма семейной гиперхолестеринемии может быть связана с нарушением ассоциации рецептора к ЛПНП и лекарственного средства. Необходимо рассмотреть применение статинов в высокой дозе в комбинации с секвестрантами жирных кислот или блокаторами абсорбции ХС.
• Необходимо рассмотреть возможность назначения антикоагулянтов в низкой дозе.
• Интенсивная терапия семейной гиперхолестеринемии должна проводиться до достижения рекомендованного уровня ХС ЛПНП (соответствующего возрасту и полу) с последующим продолжением гиполипидемических мероприятий с помощью диеты, модификации образа жизни и применения гиполипидемических лекарственных средств.

Принципы лечения детей и подростков с гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии и умеренным/высоким риском возникновения кардиоваскулярных событий

• Рутинный мониторинг кардиоваскулярного риска и поражения органов-мишеней не рекомендован, хотя и возможен (субъективное мнение врача является определяющим фактором).
• Первичная цель терапии — редукция уровня ХС ЛПНП. Использование только модификации образа жизни может позитивно повлиять на величину глобального кардиоваскулярного риска, но не является достаточным для достижения целевого уровня ХС ЛПНП (Ballantyne C.M., 2002).
• Проведение гиполипидемической терапии является обязательным компонентом лечебной стратегии. Вместе с тем, вопрос о том, когда именно и преимущественно в каком возрасте следует начинать прием лекарственных средств, остается предметом дискуссии. В соответствии с действующими клиническими рекомендациями показания к применению гиполипидемических препаратов у детей с семейной гиперхолестеринемией несколько расширены. С учетом вероятности реализации высокого кардиоваскулярного риска в ближайшем будущем назначение гиполипидемических лекарственных средств можно рекомендовать, начиная с 10-летнего возраста, с учетом возможных противопоказаний и взвешенным подходом к соотношению риск/польза.
• В качестве оптимальных гиполипидемических лекарственных средств следует применять статины, клинический результат от применения которых в детской и подростковой популяции не отличается от такового у взрослых лиц (McCrindle B.W., 2003).
• Если статины рекомендовано применять у мальчиков с 10-летнего возраста, то у девочек следует первоначально дождаться появления месячных, а затем вернуться к принятию решения об использовании статинов (McCrindle B.W., 2003). У пациентов с особенно высоким уровнем ХС ЛПНП можно рекомендовать терапию статинами и в более младшем возрасте (McCrindle B.W., 2003). Использование секвестрантов жирных кислот и ингибиторов абсорбции ХС может быть рассмотрено в качестве адъювантной терапии в комбинации со статинами.
• Применение антиоксидантов, витаминов и ненасыщенных жирных кислот не рекомендовано вследствие их недоказанной эффективности.
• Необходимо обратить внимание на профилактику и лечение коморбидных состояний, потенциально повышающих кардиоваскулярный риск.

Гиперлипидемия у детей и подростков с сахарным диабетом 1-го и 2-го типов

Сахарный диабет рассматривается как один из наиболее мощных и независимых факторов кардиоваскулярного риска как во взрослой, так и в детской/подростковой популяции. Для последней особенно характерно раннее возникновение микроангиопатий, ретинопатий и нефропатий. Во взрослой популяции, напротив, преобладают макроангиопатии, преимущественно ассоциированные с атеросклеротическим поражением, часто осложняемым атеротромбозом, что обусловливает возникновение сердечно-сосудистых событий различной локализации (American Diabetes Association, 2000). Микроангиопатии в этой когорте пациентов обычно персистируют и чаще всего манифестируют в виде специфического поражения сосудов сетчатки и почек. Так, по данным US Centers for Disease Control and Prevention, у более 40% (5,2 млн) всех пациентов с документированным сахарным диабетом в возрасте до 35 лет отмечали кардиоваскулярные заболевания. В этой связи, можно заключить, что своевременная диагностика, лечение и профилактика сахарного диабета в детской и подростковой популяции — чрезвычайно актуальная задача.

По данным ряда эпидемиологических исследований, распространенность сахарного диабета 1-го типа в подростковой популяции составляет 1,7 на 1000 населения. Традиционно полагают, что вероятность возникновения сахарного диабета 2-го типа у детей и подростков достаточно низка. Тем не менее, многие популяционные исследования, проведенные в течение прошедших 20 лет, показали ошибочность подобного суждения. Так, в зависимости от этнической принадлежности в различных популяциях от 8 до 50% всех новых случаев сахарного диабета у детей и подростков были связаны именно с сахарным диабетом 2-го типа (Rosenbloom A.L., 2002). Данные регистра NHANES III свидетельствуют о том, что распространенность сахарного диабета 2-го типа в детской и подростковой популяции составляет 4,1 на 1000 населения. Предполагают, что столь высокий показатель может быть частично объяснен малоподвижным образом жизни, изменением характера питания, экологическими факторами, а также повышением частоты возникновения артериальной гипертензии, метаболического синдрома и ожирения у этой категории пациентов (Fagot-Campagna A. et al., 2000; Lee E.T. et al., 2001). Особенно это характерно для детской субпопуляции негроидной расы, хотя понимание основных причин, приводящих к этому, в должной мере отсутствует (Arslanian S.A., 2002). Возможно, что серьезное клиническое значение могут иметь семейные и генетические факторы. Так, по данным American Diabetes Association (2000) в подростковой популяции гипертриглицеридемия верифицируется в 4–32% случаев, артериальная гипертензия — в 17–32% случаев, избыточная масса тела в 10–15% случаев (Jones K.L. et al., 2001; Stewart K.J., 2002; Kelly A.S. et al., 2004). Таким образом, можно предполагать, что компоненты метаболического синдрома могут рассматриваться не только как предрасполагающие факторы возникновения сахарного диабета 2-го типа, но и в качестве основополагающих причин манифестации нарушений липидного обмена.

Полагают, что у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа основной причиной формирования нарушений липидного обмена является гипергликемия вследствие дефицита инсулина, возникновения инсулинорезистентности и комбинации этих факторов. Напротив, у больных сахарным диабетом 2-го типа в качестве основных причин гиперлипидемии следует рассмотреть не только относительный дефицит инсулина, инсулинорезистетность, ожирение, в том числе связанное с гипофункцией щитовидной железы, но и первичные семейно-ассоциированные генетические дефекты, а также и некоторые ятрогенные факторы (Weiss R. et al., 2003; Dolan L.M. et al., 2005).

Установлено, что в детской и подростковой популяции возникновение сахарного диабета 1-го типа тесно ассоциируется не только с постпрандиальной триглицеридемией, но и с повышением продукции гепатоцитами ЛПОНП, а также с окислительной модификацией ХС ЛПНП и увеличением плазменного содержания проатерогенных фракций липопротеидов, (Sinaiko A.R. et al., 2005; Ebara T. et al., 2000), что рассматривается как одна из причин возникновения ранних субклинических признаков поражения органов-мишеней, таких как эндотелиальная дисфункция, микроальбуминурия и утолщение комплекса интима-медиа общей сонной артерии (Haller M.J. et al., 2004). По данным аутопсий, липидная инфильтрация субинтимы, а также формирование атером, часто не редкость у детей и подростков с документированным сахарным диабетом 1-го типа (National Cholesterol Education Program, 2001). Таким образом, дислипидемия у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа может иметь проатерогенный характер. Необходимо отметить, что в случае формирования инсулинорезистентности, метаболического синдрома и сахарного диабета 2-го типа в детской и подростковой популяции нарушения липидного обмена приобретают ярко выраженный проатерогенный характер. Это проявляется не только в высоком уровне постпрандиальной триглицеридемии, хиломикронемии, но и в повышении уровней общего ХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП, а также снижении апо-А-липопротеина, ХС ЛПВП. Причем повышение плазменного содержания липопротеидов, обогащенных ТГ, является следствием не только избыточной постпрандиальной липидемии и гиперпродукции ЛПОНП, но и снижения активности липопротеидлипазы, обеспечивающей присутствие мелких плотных частиц липопротеидов в плазме крови. Последние, как известно, рассматриваются как один из наиболее мощных проатерогенных факторов, индуцирующих развитие прооксидантного стресса и регулирующего интенсивность поражения органов-мишеней (Nishikawa T. et al., 2000). Таким образом, в целом характер нарушений липидного обмена у детей и подростков с сахарным диабетом близок к таковому у взрослых.

Основные принципы лечения гипер- и дислипидемии у пациентов с сахарным диабетом

Для пациентов с сахарным диабетом 1-го типа с сопутствующей гипертриглицеридемией наиболее оптимальной стратегией лечения является достижение адекватного контроля за гликемией, а также модификация образа жизни и других кардиоваскулярных факторов риска. Если содержание ТГ в плазме крови превышает 700–1000 мг/дл, то у детей в возрасте старше 10 лет можно рекомендовать инициальную терапию с применением ниацина (никотиновая кислота) или фибрата. Несколько иной подход в когорте детей и подростков с атерогенной гиперлипидемией и сахарным диабетом 2-го типа. Кроме традиционных рекомендаций, касающихся диетических ограничений, расширения физической активности, отказа от вредных привычек, необходимо рассмотреть возможность применения статинов в случае, если содержание ХС ЛПНП превышает 130–160 мг/дл. Вместе с тем, следует воздержаться от применения гиполипидемических лекарственных средств, в частности статинов, если возраст ребенка менее 10 лет при низкой или умеренной величине кардиоваскулярного риска.

ХБП у детей и подростков

Успешность современной стратегии заместительной терапии, включая диализ и трансплантацию почек, у детей и подростков, а также расширение доступности этих процедур в большинстве стран мира с развитой экономикой, в последнее время привели к увеличению ожидаемой продолжительности жизни в этой категории больных. При этом основные причины неблагоприятного клинического исхода ХБП стали ассоциироваться не с формированием терминальной почечной дисфункции, а с иными, в основном кардиоваскулярными факторами риска. Вместе с тем, если во взрослой популяции фактически большинство случаев смерти в когорте больных с ХБП обусловлено именно кардиоваскулярными причинами, то вклад этих факторов в структуру смертности детской и подростковой популяции составляет 25% (Mitsnefes M.M., 2002). Наиболее часто у детей и подростков с терминальной ХБП к летальному исходу приводят заболевания перикарда, сопровождающиеся тампонадой, вентрикулярные аритмии, острая сердечная недостаточность и ранние случаи инфаркта миокарда (Parekh R.S. et al., 2002). Анализ данных системы «Medicare» в США показал, что каждая пятая госпитализация детей и подростков с терминальной ХБП непосредственно была связана с кардиоваскулярными причинами, а именно: тяжелыми аритмиями (20% случаев), прогрессированием сердечной недостаточности (10% случаев) и асистолией (3% случаев) (Chavers B.M. et al., 2002).

Механизмы, приводящие к кардиоваскулярным заболеваниям в популяции детей и подростков с ХБП, реализуются путем вовлечения в патологический процесс атеросклероза, дисфункции эндотелия артерий, формирования и прогрессирования кардиомиопатии и связанной с ней диастолической, а затем и систолической дисфункции миокарда. В этом ключе существенной разницы в принципиальных патофизиологических механизмах возникновения кардиоваскулярных заболеваний между взрослой и детской популяциями с ХБП не выявлено. Вместе с тем, в детской популяции пациентов с ХБП превалируют субклинические формы поражения сосудов, такие как утолщение интима-медиального сегмента, дисфункция эндотелия и формирование атером, повышение жесткости сосудистой стенки (Oh J. et al., 2002; Covic A. et al., 2006). Кроме того, кальцификация покрышки атером и аккумуляция кристаллов кальция в стенке артерий доказана для детей, длительно находящихся на гемодиализе (Milliner D.S. et al., 1994). Почти в 60% случаев при аутопсии детей, погибших вследствие терминальной ХБП и получавших лечение гемодиализом выявлена кальцификация коронарных и периферических артерий (Milliner D.S. et al., 1994). Кальцификация створок и кольца аортального клапана также не редкость на аутопсии (Mitsnefes M.M. et al., 2000; Mitsnefes M.M. et al., 2003). Кроме того, в более чем половине всех случаев на аутопсии детей, погибших от терминальной ХБП, была верифицирована гипертрофия ЛЖ или кардиопатия различной степени выраженности (Litwin M. et al., 2001).

Необходимо отметить, что среди наиболее часто выявляемых факторов кардиоваскулярного риска в когорте детей и подростков с ХБП артериальная гипертензия играет особенно важную роль. Артериальная гипертензия верифицируется у 49% детей с ХБП и у 50–60% пациентов, находящихся на диализе (Mitsnefes M. et al., 2003). В когорте лиц, перенесших трансплантацию почки, артериальную гипертензию выявляют в 65–80% случаев (North American Pediatric Renal Transplant Cooperative Study, 2001). Многие исследователи отмечают существование тесной прямой ассоциации между уровнем гомоцистеина и почечной недостаточностью (Bostom A.G. et al., 2001). Так, повышенное содержание гомоцистеина определяют почти у 65% детей с ХБП, причем в возрасте старше 7 лет (Merouani A. et al., 2001). При этом между выраженностью дисфункции эндотелия и уровнем гомоцистеина в плазме крови установлена прямая корреляционная взаимосвязь (Bennett-Richards K. et al., 2002). Роль провоспалительной активации как модулятора прогрессирования кардиоваскулярных заболеваний, ассоциированных с атеросклерозом, в этой когорте пациентов обычно вызывает серьезные возражения. Тем не менее, плазменное содержание СРП обычно более чем в 3 раза превышает референсные значения для детской и подростковой популяции (Oh J. et al., 2002). Многие исследователи полагают, что основной причиной элевации СРП являются инфекционные осложнения самой процедуры диализа (Goodman W.G. et al., 2000). В этой связи до сих пор точно не установлено, можно ли рассматривать избыточный уровень СРП в плазме крови детей и подростков с терминальной ХБП в качестве маркера атеросклеротического процесса, как это происходит во взрослой популяции.

Гиперлипидемия является достаточно частой находкой в когорте пациентов с ХБП. Причем тяжесть гиперлипидемии обчно пропорциональна суточной протеинурии и наиболее выражена у детей с нефротическим синдромом. Вместе с тем, не обходимо отметить, что нарушения липидного обмела сохраняются и на стадии формирования терминальной почечной дисфункции. Так, приблизительно у 29–87% детей и подростков, длительно получающих гемодиализ, уровень ХС ЛПНП превышает 100 мг/дл (2,29 ммоль/л). Кроме того, у 72–84% детей с трансплантированными почками отмечают плазменное содержание ХС ЛПНП больше указанного выше уровня. При этом в этой популяции отмечается увеличение плазменного содержания ЛП (а), ТГ (>150 мг/дл) и редукция ХС ЛПВП. Необходимо отметить, что концентрация ЛП (а) тесно ассоциируется с тяжестью почечной недостаточности и отражает величину кардиоваскулярного риска в этой популяции пациентов (Kronenberg F. et al., 1996).

Таким образом, изолированная гиперлипидемия в детской и подростковой популяции пациентов с ХБП является казуистической редкостью и обычно рассматривается как компонент коморбидных состояний, модулирующих величину кардиоваскулярного риска. Адекватный контроль за гиперлипидемией может способствовать не только улучшению ближайшего и отдаленного прогноза как атрибута кардиоваскулярного риска, но повышению выживаемости почки.

Клинические рекомендации по лечению гиперлипидемии у детей и подростков с ХБП и высоким риском возникновения кардиоваскулярных заболеваний

• Модификацию факторов риска следует осуществлять независимо от тяжести ХБП, в том числе и в когорте пациентов, получающих заместительную терапию диализом или трансплантацией почки.
• Клинические рекомендации по лечению детей и подростков с ХБП в соответствии с требованиями National Kidney Foundation — Kidney Dialysis Outcomes and Quality Initiative направлены на коррекцию модифицируемых факторов риска, в том числе достижение адекватного контроля артериальной гипертензии и гиперлипидемии (Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (2004; 2005). В качестве инициального лекарственного средства необходимо рассматривать статины, применение которых у детей и подростков должно удовлетворять условиям, изложенным в начале этой главы (см. табл. 15.2).

Трансплантация сердца в детской и подростковой популяции

Потребность в проведении ортотопической трансплантации сердца в детской и подростковой популяции в развитых странах мира постоянно возрастает. Ежегодно в США выполняется более 400 трансплантационных процедур в этой когорте пациентов (Boucek M.M. et al., 2001). Если у взрослых основной причиной летального исхода в течение первого года после успешно выполненной ортотопической трансплантации сердца являются возникновение и прогрессирование атеросклероза в коронарных артериях трансплантированного сердца, то у детей и подростков частота манифестации этого процесса не превышает 30% (Sigfusson G. et al., 1997; Hosenpud J.D. et al., 2000). Напротив, в большинстве случаев васкулопатия, непосредственно не связанная с атеросклерозом, рассматривается в качестве основной причины нарушений коронарного кровотока (Dent C.L. et al., 2000; Seipelt I.M. et al., 2005).

Гистологически посттрансплантационная васкулопатия ассоциируется с локальной или диффузной концентрической пролиферацией интимы и медиа коронарных артерий (Wong C. et al., 2001), что приводит к формированию достаточно протяженных участков стеноза (Kuhn M.A. et al., 2000). По мнению большинства исследователей, подобный стенотический процесс в коронарных артериях ассоциируется с плохим отдаленным прогнозом (Benza R.L. et al., 2004), что требует проведения повторной ортотопической трансплантации сердца (Pahl E. et al., 2005).

В качестве потенциальных механизмов, способствующих формированию концентрического стенозирования коронарных артерий в трансплантированном сердце, рассматриваются реакции отторжения, предшествующий иммунный статус донора, наличие цитомегаловирусной инфенкции и ряда коморбидных состояний, прежде всего таких как гипер- и дислипидемия, артериальная гипертензия, инсулинорезистетность, сахарный диабет и ожирение.

Реакция отторжения трансплантата

Исследованиями последних лет доказано существование клинических и патофизиологических параллелей между активностью реакций отторжения трансплантата и интенсивностью васкулопатии и вновь возникающего в коронарных артериях атеросклероза (Valantine H., 2004). При этом неадекватно проводимая иммуносупрессия также является достаточно важным прогностическим фактором в отношении возникновения указанного выше феномена как во взрослой, так и в детской и подростковой популяции (Ruygrok P.N. et al., 2003; Dobbels F. et al., 2004). У детей и подростков поздние реакции отторжения являются установленным фактором риска раннего развития ИБС (Mulla N.F. et al., 2001). В то же время использование сирлимуса, селективно блокирующего конечные этапы клеточной пролиферации, способствует снижению риска возникновения атером в коронарных артериях трансплантата (Keogh A. et al., 2004).

Клинические особенности донора

Установлено, что во взрослой популяции риск возникновения пролиферации интимы или атером в коронарных артериях трансплантата может модулироваться определенными особенностями донора, такими как мужской пол, возраст более 45 лет, наличие у донора документированной ИБС, артериальной гипертензии или даже черепно-мозговой травмы, несовместимой с жизнью (McGiffin D.C. et al., 1995; Mehra M.R. et al., 2004). Напротив, в детской популяции большее значение может иметь цитомегаловирусная инфекция в фазе репликации вируса, в значительной мере определяющая риск возникновения васкулопатии при ортотопической трансплантации сердца (Valantine H.A., 2004). Предварительное лечение ганцикловиром и цитомегаловирусным гаммаглобулином позволяет в существенной мере редуцировать вероятность манифестации васкулопатии коронарных артерий в трансплантате (Valantine H.A. et al., 1999).

Факторы риска/коморбидные состояния

Гипер- и дислипидемия

После выполнения ортотопической трансплантации сердца впервые возникшая гиперлипидемия, ассоциированная с повышением плазменной концентрации общего ХС и ХС ЛПНП, ТГ и редукции ХС ЛПВП, — не редкость. Так, гиперлипидемия обычно детектируется у 60% взрослых пациентов и у почти 40% детей в течение первого года после выполнения трансплантации (Seipelt I.M. et al., 2004; Shiba N. et al., 2004). Полагают, что ее возникновение представляет собой результат влияния ряда факторов, таких как активная иммуносупрессивная терапия, предшествующее ожирение, а также, возможно, генетическая предрасположенность (Chin C. et al., 2000). Установлено, что повышение плазменной концентрации ТГ позитивно коррелирует с повышением риска возникновения атеросклеротических поражений коронарных артерий трансплантата во взрослой популяции (Kapadia S.R. et al., 2001). Кроме того, установлено, что независимо от возраста реципиента избыточное содержание ХС ЛПНП в течение первого года после выполнения ортотопической трансплантации сердца ассоциируется с тяжестью васкулопатии в коронарных артериях трансплантата, а раннее применение статинов позволяет существенно снизить риск ее возникновения и прогрессирования (Wenke K. et al., 2003). Причем многие эксперты склоняются к мнению о необходимости назначения статинов непосредственно после выполнения ортотопической трансплантации сердца независимо от возраста больных.

Ожирение

В популяции детей и взрослых с ортотопической трансплантацией сердца, величина избыточной массы тела или тяжесть ожирения устойчиво коррелируют с интенсивностью или продолжительность терапии глюкокортикостероидами (Mahle W.T. et al., 2005). Интересно, что у детей и взрослых величина массы тела до и после выполнения ортотопической трансплантации сердца тесно ассоциируется с риском возникновения атеросклеротических поражений коронарных артерий трансплантата (Winters G.L. et al., 1990). В целом, ожирение и метаболический синдром сохраняют свои позиции как одни из важнейших факторoв риска возникновения ИБС независимо от возраста пациентов, перенесших ортотопическую трансплантацию сердца (Valantine H. et al., 2001).

Артериальная гипертензия

Установлено, что агрессивная иммуносупрессивная терапия, в частности циклоспорином А, в когорте больных, перенесших ортотопическую трансплантацию сердца, сопровождается возникновением артериальной гипертензии и нефропатии. К исходу третьего года наблюдения после ортотопической трансплантации сердца почти у 35% детей и подростков возникает необходимость в проведении антигипертензивной терапии, тогда как в популяции пациентов, получающих циклоспорин А, этот показатель еще выше и составляет 83%. (Sigfusson G. et al., 1997). Согласно современным представлениям артериальная гипертензия и посттрансплантационная, в том числе и циклоспорин А-ассоциированная, нефропатия рассматриваются не только как предикторы, но и как мощные факторы риска манифестации атеросклеротических поражений коронарных артерий трансплантата (Valantine H., 2004). Установлено, что во взрослой популяции раннее применение иАПФ и блокаторов медленных кальциевых каналов способствует редукции величины кардиоваскулярного риска, в частности, за счет снижения вероятности возникновения васкуло- и нефропатии (Opie L.H. et al., 2002). Кроме того, доказано позитивное влияние L-аргинина, ω-3 ненасыщенных жирных кислот и эверолимуса в отношении реверсии дисфункции эндотелия, предотвращения снижения почечной функции и манифестации артериальной гипертензии после ортотопической трансплантации сердца (Lim D.S. et al., 2004; Lehmkuhl H. et al., 2005). Доказана благоприятная роль дозированных физических нагрузок в улучшении клинических исходов в посттрансплантационный период (Osada N. et al., 2004).

Инсулинорезистентность/сахарный диабет

После выполнения ортотопической трансплантации сердца приблизительно у 2% пациентов впервые диагностируется сахарный диабет (Hathout E.H. et al., 2003). В принципе, в соответствии с современными представлениями как сахарный диабет, так и метаболический синдром/ожирение рассматриваются как факторы риска ИБС в посттрансплантационный период (Mahle W.T. et al., 2005).

Гипергомоцистеинемия

В настоящее время повышение уровня гомоцистеина в плазме крови детей и взрослых после ортотопической трансплантации сердца рассматривается как фактор риска возникновения ИБС (Parisi F. et al., 2000). Установлена тесная ассоциация между концентрацией гомоцистеина в крови и выраженностью дисфункции эндотелия в этой когорте пациентов (Caldera A., Dec G.W., 2002). Вместе с тем, до настоящего время не существует подтвержденных в условиях специально спланированных рандомизированных клинических исследованиях данных, свидетельствующих о благоприятном влиянии фолатов, редуцирующих уровень гомоцистеина, в отношении твердых клинических конечных точек у пациентов, перенесших ортотопическую трансплантацию сердца (Parisi F. et al., 2003).

Лечение детей и подростков, перенесших трансплантацию сердца, с сопутствующей гиперлипидемией

Пациенты с высоким риском возникновения кардиоваскулярных событий (см. табл. 15.1)

• Модификация традиционных факторов риска, включая лечение гиперлипидемии, должна проводиться несмотря на то, что основной причиной указанных нарушений является хроническое отторжение трансплантата.
• Идентификацию факторов риска и их интенсивную модификацию необходимо начинать уже в ранний посттрансплантационный период. Несмотря на то, что до настоящего времени не созданы специальные клинические рекомендации, определяющие тактику врача при лечении гиперлипидемии у детей после ортотопической трансплантации сердца, препаратами выбора должны быть статины (Chin C., Bernstein D., 2005).
• Оптимизация иммуносупрессии, повышение приверженности пациента к лечению и предварительная профилактика/лечение цитомегаловирусной инфекции рассматриваются как критические этапы, игнорирование которых может повысить интенсивность реакций отторжения трансплантата и риск возникновения ИБС.
• Скрининговые мероприятия, направленные на идентификацию атеросклеротических поражений коронарных артерий трансплантата, включающие количественную ангиографию и/или внутрисосудистое допплерографическое исследование, рекомендуется проводить через 6–12 мес после выполнения ортотопической трансплантации сердца. Стресс-тест с добутамином или позитронная эмиссионная томография рекомендованы в качестве дополнительных методов, способствующих уточнению величины кардиоваскулярного риска пациента (Larsen R.L. et al., 1998).
• Во всех случаях выявления дисфункции трансплантата следует провести скрининг в отношении возможной ИБС.

Болезнь Кавасаки

Болезнь Кавасаки относится к системным продуктивным васкулитам с неустановленной этиологией, склонностью к спонтанным ремиссиям, преимущественно выявляемым в раннем детском и подростковом возрасте (Burns J.C., Glode M.P., 2004). В качестве этиологических факторов заболевания рассматривают различные инфекции, в том числе и вирусные, а также принимают во внимание генетическую предрасположенность. Болезнь Кавасаки характеризуется лихорадкой, билатеральным неэкссудативным конъюнктивитом, эритемой губ и слизистой оболочки полости рта, кожной сыпью и лимфаденопатией. До сих пор в качестве диагностических критериев на ранней стадии заболевания используются клинические признаки, поскольку не предложено специфического биологического маркера, что создает трудности для верификации окончательного диагноза (Burns J.C., Glode M.P., 2004). Одним из наиболее характерных морфологических признаков заболевания являются сегментарная деструкция медиа коронарных артерий, приводящая к формированию их аневризмы или эктазии, которые выявляют приблизительно у 15–25% пациентов, не получающих адекватной терапии. Необходимо отметить, что аналогичные изменения определяют в артериях мышечно-эластического типа других локализаций (Takahashi K. et al., 2005). На ранних стадиях заболевания наблюдается локальная инфильтрация стенки артерии нейтрофилами, моноцитами, макрофагами и CD8+ Т-клетками с привлечением IgA (Brown T.J. et al., 2001; Takahashi K. et al., 2005). В дальнейшем выявляют деструкцию эластической мембраны и медиа артериальной стенки с формированием эктазии. В этом процессе ремоделирования артерии активное участие принимают матриксные металлопротеиназы, от активности которых зависит, в частности, утолщение вновь образованной интимы, а также неоангиогенез и формирование аневризматической деформации стенки сосуда (Gavin P.J. et al., 2003). В последующем прогрессирующее васкулярное ремоделирование сопровождается образованием фиксированного стеноза коронарной артерии и часто ассоциируется с возникновением и прогрессированием атеросклеротических поражений. Этот процесс контролируется некоторыми васкулярными факторами роста, цитокинами и нейропептидами, такими как тромбоцитарный фактор роста-β, фактор роста фибробластов, васкулярный эндотелиальный фактор роста, а также ФНО-α, (Suzuki A. et al., 2000). Иногда у детей, умерших на начальных стадиях болезни Кавасаки, не выявляют макроскопических изменений в коронарных артериях, тогда как при микроскопии детектируются утолщения базальной мембраны и интимо-медиального сегмента (Suzuki A. et al., 2004).

Вовлечение в патологический процесс коронарного русла негативно отражается на ближайшем и отдаленном прогнозе и ассоциируется с высоким риском возникновения внезапной сердечной смерти, ИБС и ишемического/кардиоэмболического инсульта (Dajani A.S. et al., 1993). В настоящее время в развитых странах мира в детской популяции распространенность болезни Каваски превосходит таковую острой ревматической лихорадки и является основной причиной формирования врожденных пороков сердца. Так, в США ежегодно около 4000 неотложных госпитализаций непосредственно связаны с прогрессированием этого заболевания (Holman R.C. et al., 2003). Основной целью терапии болезни Кавасаки является реверсия дисфункции эндотелия, воспалительных изменений, эктазии и аневризм стенки коронарных артерий, предотвращение возникновения коронарного пристеночного тромбоза, а также профилактика раннего возникновения ИБС, внезапной смерти и атеротромботических осложнений. К настоящему времени установлено, что риск развитяи ИБС достоверно выше у тех детей, в лечении которых на ранних стадиях заболевания не использовался иммуноглобулин (на 7–10-й день лихорадки) или лихорадка носила персистирующий характер.

Пациенты с документированными аневризмами коронарных артерий (высокий кардиоваскулярный риск) В когорте пациентов с документированными аневризматическими поражениями коронарных артерий частота возникновения стенотических поражений последних вследствие локальной пролиферации интимы наиболее высокая (Kato H. et al., 1996). Причем вероятность прогрессирования стенотических поражений тесно ассоциируется с величиной аневризм (гигантские аневризмы >8 мм в диаметре рассматриваются как особо рисковые) и их протяженностью (Tsuda E. et al., 2005). Установлен факт тесной взаимосвязи между выраженностью аневризматической трансформации стенки артерии и интенсивностью провоспалительной активации (Mitani Y. et al., 2005; Tsuda E. et al., 2002).

Пациенты с верифицированными аневризмами коронарных артерий, подвергшихся регрессу в результате иммуносупрессивной терапии (умеренный кардиоваскулярный риск)

Ангиографически подтвержденные реверсии аневризматических поражений коронарных артерий вплоть до восстановления их нормального диаметра не являются редкостью и верифицируются обычно на протяжении первых 2 лет после начала заболевания не менее чем у половины пациентов (Kato H. et al., 1996). Вероятность регресса аневризмы зависит не только от размера последней (Takahashi M. et al., 1987), но и от тяжести фиброзных изменений интима-медиального сегмента сосуда (Tanaka N. et al., 1986), а также от превалирования симметрического типа стенозирования над асимметрическим (Tsuda E. et al., 2002). Причем реверсия гистопатологических изменений в сосудах может иметь абсолютный характер и даже сопровождаться нормализацией функции эндотелия (Sugimura T. et al., 1992). Однако, чаще всего морфологические изменения в артериях персистируют, отражая характер патологического процесса (Noto N. et al., 2001; Senzaki H. et al., 2005). Структурно-функциональные изменения артерий у пациентов с болезнью Кавасаки обычно не ассоциируются с тяжелыми нарушениями липидного обмена, а случаи ИБС чаще всего связаны с формирующимися фиксированными стенозами коронарных артерий вследствие воспалительной деструкции базальной мембраны и пролиферации интима-медиального сегмента. Тем не менее, гиперлипидемия, выявляемая в этой когорте пациентов, обычно отличается умеренным снижением уровня ХС ЛПВП и повышением ХС ЛПНП (Cabana V.G. et al., 1997) и часто ассоциируется с ожирением и артериальной гипертензией (Silva A.A. et al., 2001).

Пациенты без верифицированных аневризм коронарных артерий (низкий кардиоваскулярный риск)

Предшествующими исследованиями установлено, что в этой когорте детей и подростков риск смерти фактически соответствует таковому в общей здоровой популяции (Nakamura Y. et al., 1998). Повышение кардиоваскулярного риска может быть обусловлено дисфункцией эндотелия, снижением коронарного резерва, вторичными гиперлипидемиями или наличием сопутствующих факторов риска (Albisetti M. et al., 2003; Furuyama H. et al., 2003). Вместе с тем, у детей с болезнью Кавасаки и ангиографически не поврежденными коронарными артериями последние редко остаются нормальными, поскольку даже через 10–20 лет после начала заболевания можно выявить специфические изменения жесткости их стенки или персистенцию дисфункции эндотелия (Dhillon R. et al., 1996; Muzik O. et al., 1996; Cheung Y.F. et al., 2004; Ooyanagi R. et al., 2004). Причем последняя имеет генерализованный характер и детектируется в различных артериальных бассейнах (Yamakawa R. et al., 1998).

Рекомендации по лечению гиперлипидемии у детей с болезнью Кавасаки

Алгоритм профилактики и лечения гиперлипидемии у пациентов с болезнью Кавасаки высокого, умеренного и низкого риска представлен в табл. 15.2. В качестве основных подходов рекомендованы модификация образа жизни, лечение артериальной гипертензии, сопутствующих метаболических заболеваний, гиперлипидемии (Naoumova R.P. et al., 2004). В случае верификации аневризматического ремоделирования коронарных артерий рекомендованы ежегодная оценка состояния проходимости коронарного русла и расчет величины кардиоваскулярного риска.

Диффузные болезни соединительной ткани. Ревматоидный артрит и системная красная волчанка

Во взрослой популяции пациентов с ДБСТ кардиоваскулярные заболевания являются одной из наиболее частых причин наступления неблагоприятного клинического исхода. Особенно это характерно для больных с системной красной волчанкой и ревматоидным артритом (van Doornum S. et al., 2002). Так, у женщин с системной красной волчанкой в возрасте 35–44 лет частота инфаркта миокарда почти в 50 раз выше, чем таковая в соответствующей возрастной популяции без этой патологии. Большинство исследователей полагают, что настолько высокую распространенность кардиоваскулярных заболеваний в когорте пациентов с системной красной волчанкой и ревматоидным артритом невозможно объяснить влиянием только традиционных факторов риска (Esdaile J.M. et al., 2001).

Напротив, у 15–20% детей с системной красной волчанкой и 50% детей и подростков с ревматоидным артритом активность заболеваний персистирует на протяжении всей жизни, определяя величину кардиоваскулярного риска (Duffy C.M., 2004; Stichweh D. et al., 2004). Серьезных исследований, посвященных изучению взаимосвязи между возрастом пациентов, интенсивностью атеросклероза и провоспалительной активностью проведено не было. В этой связи большинство экспертов используют метод экстраполяции данных, полученных во взрослой популяции, на когорту детей и подростков с ДБСТ (Gazarian M. et al., 1998; Kumeda Y. et al., 2002).

Основные патофизиологические механизмы, определяющие формирование и прогрессирование атеросклеротического поражения артерий в когорте пациентов с ревматоидным артритом и системной красной волчанкой

К настоящему времени накоплено большое количество сведений, свидетельствующих о неблагоприятном влиянии иммуновоспалительной активации у пациентов с ДБСТ в отношении возникновения и прогрессирования атеросклероза, потенцировании манифестации атеротромботических осложнений, нарушений липидного обмена, артериальной гипертензии, инсулинорезистентности, метаболического синдрома и сахарного диабета (Ross R., 1999; Ridker P.M. et al., 2000; Mangge H. et al., 2004). Гистологические исследования демонстрируют достаточно раннее возникновение атеросклеротического поражения коронарных и магистральных артерий в детской и подростковой популяции больных с ДБСТ (Kawai S. et al., 1982). Причем интенсивность верифицированного васкулярного ремоделирования хорошо коррелирует с плазменной концентрацией большинства провоспалительных цитокинов, вовлекаемых в каскад патологических изменений у лиц с ДБСТ (Roman M.J. et al., 2003; Asanuma Y. et al., 2003). Причем у взрослых стандартные системы SCORE и Framingham позволяют достаточно точно прогнозировать вероятность наступления кардиоваскулярных событий, основываясь на традиционных критериях (Park Y.B. et al., 2002; Bergholm R. et al., 2002). В то же время, серьезные трудности возникают при проведении аналогичного подхода у пациентов, длительно получающих агрессивную иммуносупрессивную терапю. Так, между суточной дозой глюкокортикостероида или другого иммуносупрессора, а также продолжительностью их приема с одной стороны и тяжестью атеросклеротических поражений артерий с другой выявлена четкая негативная взаимосвязь (Del Rincon I. et al., 2004). Вместе с тем, существуют и прямо противоположные наблюдения (Svenungsson E. et al., 2001). С другой стороны, установлено, что длительная терапия такими широко применяемыми лекарственными средствами как глюкокортикоиды, метотрексат или циклофосфамид способствует возникновению клинически значимых метаболических нарушений, способных оказывать самостоятельное негативное влияние на клинические исходы через такие известные факторы риска как ожирение, сахарный диабет, артериальная гипертензия, гипер- и дислипидемия, дисфункция эндотелия (Schattner A., Liang M.H., 2003). В то же время, адекватная иммуносупрессия за счет редукции выраженности провоспалительных изменений способна приводить к реверсии кардиоваскулярного риска, что может отражаться даже на снижении смертности от этой патологии (Choi H.K. et al., 2002). Так, супрессия продукции антифосфолипидных антител у пациентов с системной красной волчанкой достоверно сопровождается 10-кратной редукцией риска тромбозов и тромбоэмболических осложнений (Park K.W., 2004). Аналогичные данные получены и для пациентов с ревматоидным артритом и синдромом Стила (McEntegart A. et al., 2001). В тоже время, многие метаболические нарушения, индуцируемые иммуносупрессантами, способны повышать риск тромбозов за счет стимуляции продукции ЛП (а) и снижения активности циркулирующей липопротеинлипазы (Asanuma Y. et al., 1999). Кроме того, протеинурия/нефротический синдром, являющиеся следствием гломерулярных заболеваний при ДБСТ, сопровождаются выраженными нарушениями содержания различных фракций липопротеидов, формируя в большинстве случаев атерогенную гиперлипидемию (Falaschi F. et al., 2000; Bogdanovic R. et al., 2004). Таким образом, прогрессирование атеросклеротических поражений в когорте больных с ДБСТ опосредуется не только иммуновоспалительной активацией и метаболическими эффектами иммуносупрессивной терапии, но и влиянием традиционных факторов риска.

Традиционные факторы риска

Гипер- и дислипидемия

Различные нарушения липидного обмена являются частой находкой у пациентов с ревматоидным артритом и системной красной волчанкой различных возрастных групп (Park Y.B. et al., 1999). Типичным является внезапное изменение плазменной концентрации липидов в зависимости от выраженности провоспалительной активации. В целом, для этой когорты пациентов характерно повышение общего ХС преимущественно за счет уровня ТГ, ХС ЛПОНП в сочетании с редукцией ХС ЛПВП. Доказано повышение плазменного уровня ЛП (а) в когорте детей с ревматоидным артритом (Asanuma Y. et al., 1999). Стероидная терапия способна оказывать негативное влияние в отношении плазменного содержания общего ХС и ХС ЛПНП, тогда как персистенция концентрации ХС ЛПОНП и ТГ в меньшей степени зависит от суточной дозы кортикостероида и продолжительности терапии (Frostegard J., 2002). Кроме того, для детей и подростков с ревматоидным артритом и системной красной волчанкой характерно повышение чувствительности ХС ЛПНП к пероксидации (Posadas-Romero C. et al., 1994; Goodson N., 2002). Необходимо отметить, что в детской и подростковой популяции, как и у взрослых с документированным ревматоидным артритом существует прямая взаимосвязь между тяжестью гипер- и дислипидемии и риском возникновения ИБС (Formiga F. et al., 2001; Goodson N., 2002). В то же время, имеются данные, свидетельствующие о том, что у детей, в отличие от взрослых, нарушения липидного профиля, рассматриваемые как потенциально атерогенные, могут не сопровождаться дисфункцией эндотелия артерий — установленным фактором риска возникновения кардиоваскулярных заболеваний (Soep J.B. et al., 2004).

В последние годы широко дискутируется вопрос о клиническом значении плейотропного антивоспалительного эффекта статинов, выраженность которого не коррелирует с их гиполипидемическим потенциалом. Именно у пациентов с ревматоидным артритом впервые было установлено, что применение статинов не только способствует достижению адекватного контроля за нарушением липидного обмена, редукцией кардиоваскулярного риска, но и улучшению клинического статуса больных (McCarey D. et al., 2004). Тем не менее, о широком применении статинов по этому показанию говорить пока еще рано. Вероятно, требуются дополнительные исследования в этом направлении.

Артериальная гипертензия

В популяции детей и подростков с системной красной волчанкой распространенность артериальной гипертензии колеблется от 18 до 59%, причем этот показатель имеет тенденцию к повышению в зависимости от длительности заболевания в анамнезе (Fong K.Y. et al., 1997). Во взрослой популяции больных с ревматоидным артритом и системной красной волчанкой, артериальная гипертензия ассоциируется с высоким риском возникновения кардиоваскулярных осложнений в отдаленный период наблюдения (Rahman P. et al., 2000). Вместе с тем, артериальная гипертензия у пациентов этой категории часто формируется как следствие прогрессирования гломерулонефрита, причем последний детектируется более чем в 80% случаев и способен оказывать самостоятельное влияние в отношении выживаемости (Falaschi F. et al., 2000). Кроме того, артериальная гипертензия может развиваться в результате ятрогенных вмешательств, таких как длительная терапия глюкокортикостероидами или иными иммуносупрессантами, в том числе и относительно безопасными, такими как лефлуномид, а также входить как компонент впервые возникшего метаболического синдрома (Kaplan M.J., McCune W.J., 2003). В детской популяции артериальная гипертензия сохраняет свое значение как фактор высокого кардиоваскулярного риска, вместе с тем ее возможная самостоятельная роль в индукции атеросклеротических поражений сосудов, особенно у детей младшей возрастной группы, продолжает дискутироваться.

Ожирение

Ожирение — одно из наиболее часто детектируемых осложнений у пациентов с ДБСТ как во взрослой, так и в детской популяции, особенно в случае широкого применения глюкокортикостероидов в средних и высоких дозах. Необходимо отметить, что индекс массы тела у пациентов с ревматоидным артритом и системной красной волчанкой, ассоциированных с ИБС, достоверно выше, чем в когорте лиц без сопутствующей кардиоваскулярной патологии (Kaplan M.J., McCune W.J., 2003). Предполагают, что формирующийся метаболический синдром у детей и подростков, получающих иммуносупрессивную терапию глюкокортикостероидами, оказывает самостоятельное негативное влияние на выживаемость.

Гипергомоцистеинемия

Во взрослой популяции повышение плазменного уровня гомоцистеина тесно ассоциировано с риском возникновения атеросклероза (Kark J.D. et al., 2002). У детей и подростков с документированной системной красной волчанкой или ревматоидным артритом часто превышает таковой в общей популяции здоровых детей (Petri M. et al., 1996). Предполагают, что иммуносупрессивная терапия, в частности применение метотрексата, является основным фактором, приводящим к гипергомоцистеинемии (Hernanz A. et al., 1999).

Рекомендации по лечению гиперлипидемии у детей и подростков с ревматоидным артритом и системной красной волчанкой

У детей с ДБСТ обычно отмечают наличие более двух дополнительных факторов кардиоваскулярного риска, что может оказывать влияние на величину последнего. Обычно у пациентов этой категории отмечают умеренный или высокий кардиоваскулярный риск (см. табл. 15.1).

• Несмотря на то что иммуновоспалительная активация рассматривается в качестве одного из важных факторов, обеспечивающих раннее возникновение и прогрессирование системного атеросклероза, в когорте детей и подростков с ДБСТ превалирует влияние традиционных факторов кардиоваскулярного риска. Последние должны быть идентифицированы, а интенсивность вмешательства соотнесена с величиной рассчитанного кардиоваскулярного риска.
• В соответствии с современными представлениями, наилучшим методом профилактики раннего атеросклероза и нарушений липидного обмена в когорте детей и подростков с ДБСТ является лечение основного заболевания.

Врожденные пороки сердца, аорты, магистральных артерий, обструктивные кардиомиопатии

Врожденные пороки сердца, аорты и магистральных артерий детектируются у 1 из 100 новорожденных, причем более чем у 23 из 1000 детей выявленный дефект требует проведения неотложной инвазивной коррекции или способен приводить к летальному исходу на протяжении первого года после верификации (American Heart Association, 2005). Достигнутая в течение последних лет высокая успешность интервенционных мероприятий существенно повысила вероятность выживания детей и подростков с врожденными пороками сердца и сосудов. Увеличение продолжительности жизни таких пациентов сопровождается высоким риском раннего возникновения у них атеросклероза и ИБС, причем реализация риска обычно приходится на третью или четвертую декаду жизни больных и чаще всего ассоциируется с врожденными дефектами коронарных артерий и обструкцией выходящего тракта ЛЖ (Gatzoulis M.A., 2004).

Врожденные дефекты коронарных артерий

Изолированные или ассоциированные с другими пороками сердца врожденные дефекты коронарных артерий рассматриваются как предрасполагающие к ранней манифестации ИБС факторы. Причем этот риск сохраняется даже после проведения реконструктивных вмешательств и тесно зависит от локализации и тяжести дефекта. Так, отхождение ствола левой коронарной артерии от правого синуса Вальсальвы или открытый артериальный проток ассоциируются с высоким риском внезапной сердечной смерти, особенно при физических нагрузках. При аутопсии у этих пациентов часто выявляют субэндокардиальные, а иногда и трасмуральные очаги ишемии или некроза. Необходимо отметить, что атеросклеротические поражения коронарных артерий достаточно часто детектируются у таких пациентов даже в подростковом возрасте (Roberts W.C., 1986). Другие пороки развития коронарных артерий, такие как отхождение левой огибающей коронарной артерии от ствола правой коронарной артерии, обычно имеют значительно меньшее клиническое значение. Те не менее, даже в этих случаях риск развития стенотических поражений коронарных артерий вследствие атеросклеротического процесса достоверно выше, чем у лиц без указанных врожденных дефектов (Roberts W.C., 1986).

Существуют данные о том, что хирургические вмешательства, выполняемые при транспозициях крупных артерий или открытом артериальном протоке являются самостоятельными факторами риска возникновения раннего атеросклеротического поражения артерий (Click R.L. et al., 1989). Так, внутрисосудистая допплерография наглядно демонстрирует существование проксимального концентрического утолщения интима-медиального сегмента коронарной артерии, создающего локальное стенозирование, после хирургического вмешательства по поводу транслокации последней или аномального ее отхождения (Pedra S.R. et al., 2005). Причем у таких пациентов отмечают формирование дисфункции эндотелия, вызывающего появление недостаточного ответа субэпикардиальных артерий на индуцируемую вазодилатацию при проведении фармакологического стресс-теста (Gagliardi M.G. et al., 2005). Эти результаты позволяют исследователям предполагать наличие в когорте таких пациентов раннего субклинического атеросклеротического поражения коронарных артерий.

Обструктивные кардиомиопатии и коарктация аорты

Обструкция выносящего тракта ЛЖ и коарктация аорты рассматриваются в качестве одних их наиболее мощных и клинически значимых факторов кардиоваскулярного риска у пациентов с врожденными пороками сердца независимо от их возраста и проведения реконструктивной коррекции.

Коарктация аорты

Ранее предполагали, что коарктация аорты реализует свое негативное влияние в отдаленный прогноз исключительно через формирование артериальной гипертензии (Simon A.B., Zloto A.E., 1974). Исследования, проведенные в 70-е годы XX в., показали, что смертельные исходы у пациентов с коарктацией аорты обычно связаны с инфарктом миокарда, расслаивающей аневризмой аорты, инсультом и сердечной недостаточностью (Maron B.J. et al., 1973). Впоследствии оказалось, что хирургическая коррекция порока не отражается позитивно на васкулярной реактивности, механических качествах сосудистой стенки и чувствительности барорецепторов дуги аорты (Strafford M.A. et al., 1982; Gidding S.S. et al., 1985), а почти у 10% пациентов сохранялась артериальная гипертензия (Brouwer R.M. et al., 1994). Более того, многие исследователи отмечали чрезмерное повышение артериального давления в ответ на нагрузки низкой интенсивности даже у нормотензивных пациентов с оперированной коарктацией аорты (Freed M.D. et al., 1979). В дальнейшем оказалось, что коарктация аорты ассоциируется с персистирующей дисфункцией эндотелия, ранним возникновением системного атеросклероза, тромбоэмболическими осложнениями, особенно при наличии сочетанного дефекта в виде двустворчатого аортального клапана, аневризмы синуса Вальсальвы или восходящего отдела дуги аорты (Simon A.B., Zloto A.E., 1974; Freed M.D. et al., 1979).

Стеноз устья аорты

Под- и надклапанные стенозы устья аорты — одни из наиболее часто детектируемых пороков выходного тракта ЛЖ — рассматриваются как предрасполагающие факторы возникновения кардиоваскулярных событий, особенно фибрилляции предсердий, артериальной гипертензии, сердечной недостаточности и тромбоэмболических осложнений (Daniels S.R. et al., 1985). Врожденные клапанные стенозы отмечают значительно реже (3–6% общего количества врожденных пороков сердца) и часто ассоциируются с выраженной гипертрофией ЛЖ и высоким риском внезапной сердечной смерти (Roberts W.C., 1970; Levy D. et al., 1990). Коронарный резерв у таких пациентов обычно редуцирован, а при проведении аутопсии часто выявляют субэндокардиальные очаги ишемии или некроза (Hoffman J.I., 1978). Поскольку величина коронарного резерва тесно ассоциируется с трансаортальным градиентом, то именно его и принято использовать в качестве косвенного маркера кардиоваскулярного риска (Roberts W.C., 1970).

Гипертрофическая кардиомиопатия

Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) является достаточно часто детектируемым заболеванием. Среди этиологических факторов рассматриваются преимущественно генетические причины (Maron B.J. et al., 1995). В детской и взрослой популяции ГКМП ассоциируется с высоким риском внезапной сердечной смерти вследствие фатальных аритмий, а также сердечной недостаточностью, ассоциированной с тяжелой, иногда асимметрической гипертрофией желудочков, чаще левого (Maron B.J., Spirito P., 1993; Cecchi F. et al., 1995). Причем у детей ежегодная частота кардиоваскулярной смерти составляет 2%, а у взрослых — около 1% (Cannan C.R. et al., 1995). ГКМП может ассоциироваться с формированием так называемых мышечных мостиков, перебрасывающихся над эпикардиальной артерией между параллельными мышечными волокнами. Предполагают, что повышение сердечного выброса или частоты сердечных сокращений может сопровождаться возникновением динамического стеноза крупной коронарной артерии и манифестации острого коронарного синдрома с соответствующими последствиями. Вместе с тем, к настоящему времени установилась точка зрения о том, что роль подобной аномалии в модуляции кардиоваскулярного риска несколько переоценена, хотя в хирургической практике предусматривается возможность коррекции этого дефекта.

В целом, большинство исследователей склоняются к выводу о том, что кардиоваскулярные исходы у детей с ГКМП в большинстве случаев определяются тяжестью обструкции выходного тракта ЛЖ или модулируются традиционными факторами риска при условии, что ГКМП не является обструктивной или обструкция выходного тракта имеет мягкий динамический характер, а трансаортальный градиент при этом <45 мм рт. ст. (Rhodes J. et al., 2005).

Рекомендации по лечению гиперлипидемии у детей и подростков с кардиомиопатиями и врожденными пороками сердца

Поскольку дети и подростки с документированными пороками сердца и магистральных артерий относятся к группе пациентов с высоким кардиоваскулярным риском рекомендовано проведение агрессивных превентивных мероприятий (см. табл. 15.1). К настоящему времени не созданы специальные клинические рекомендации, касающиеся этого вопроса, тем не менее при верифицированной гипер- и дислипидемии необходимо осуществлять настойчивые попытки для достижения целевого уровня липидов в соответствии с общепринятыми предпочтениями, включающими модификацию образа жизни, коррекцию факторов риска и использование гиполипидемических лекартвенных средств, преимущественно статинов (см. табл. 15.2).

Гиперлипидемия у детей и подростков, перенесших радикальное вмешательство по поводу новообразований

В последние годы распространенность новообразований у детей и подростков возрастает (Ries L.A.G. et al., 1999). Использование современных методов лечения позволяет добиться существенных успехов в лечении новообразований различных локализаций (Ries L.A.G. et al., 2006). Так, в развитых странах мира возможность достижения 5-летней выживаемости к 2003 г. в среднем достигла 77% (Ries L.A.G. et al., 2003). При этом среди больных, получавших радикальное лечение по поводу новообразований различной локализации, в течение первых 5 лет частота смертельного исхода, непосредственно связанного с кардиоваскулярными причинами, составила 8,2% (Dreyer Z.E. et al., 2002). Показано, что кардиоваскулярный риск в этой когорте пациентов может быть обуcловлен не столько предшествующими коморбидными состояниями, сколько собственно опухолевым ростом (Lipshultz S.E. et al., 2005), а также в значительной степени определяться кардиотоксичностью используемых противоопухолевых лекарственных средств. Классическим примером являются антрациклиновые антибиотики, в 14–47% случаев способствующие формированию кардиомиопатии дилатационного типа и связанной с ней систолической сердечной недостаточности, тромбоэмболическими осложнениями и фатальными аритмиями (Lipshulz S.E. et al., 1991; Steinherz L.J. et al., 1991). Аналогичные данные получены и для доксорубицина (Lipshultz S.E. et al., 2004).

Коморбидные состояния

Ожирение

Ожирение является достаточно часто детектируемым фактором кардиоваскулярного риска у детей и подростков после проведения радикального лечения по поводу опухолевых заболеваний различной локализации (Oeffinger K.C. et al., 2003). Во взрослой популяции в качестве основных причин возникновения ожирения рассматриваются острый лимфобластный лейкоз, применение глюкокортикоидов (Reilly J.J. et al., 2000), лучевая терапия краниальной области, а также генетическая предрасположенность и женский пол (Reilly J.J. et al., 2000). Предполагают, что основным мессенджером, обусловливающим инициацию процессов аккумуляции липидов, является лептин. Последний синтезируется адипоцитами и ответственен за контроль интенсивности липолиза, снижение аппетита и стимуляцию энергозатрат при выполнении физической нагрузки (Pelleymounter M.A. et al., 1995). Формирование избыточной массы тела и ожирения ассоциируется обычно с повышением плазменной концентрации лептина (Maffei M. et al., 1995). В когорте детей, получавших радикальное лечение по поводу злокачественных новообразований, плазменная концентрация этого пептида обычно также повышена (Ross J.A. et al., 2004). Лучевая терапия гипоталамической области часто приводит к дефициту продукции соматотропина и нарушению секреции лептина, что сопровождается развитием ожирения (Dreyer Z.E. et al., 2002; Nass R., Thorner M.O., 2002). Кроме того, соматотропин способен модулировать резистентность периферических тканей к лептину (Odame I. et al., 1994; Brennan B.M. et al., 1999), а также играет важную роль в формировании инсулинорезистентности (Birkebaek N.H. et al., 1998) и сахарного диабета 2-го типа (Nass R., Thorner M.O., 2002). В то же время кахексия, которая тесно ассоциирована с прогрессированием злокачественных новообразований, также рассматривается в качестве одного из мощных факторов кардиоваскулярного риска (Choi C.S. et al., 2000; Jaquet D. et al., 2000).

Инсулинорезистентность и сахарный диабет 2-го типа

Повышение уровня глюкозы в плазме крови натощак в когорте пациентов, перенесших радикальное вмешательство по поводу злокачественных новообразований, отмечают достоверно чаще, чем у здоровых лиц соответствующего возраста (ОР=1,8; 95% ДИ=1,1–1,29) (Mi J. et al., 2000). Многими исследователи установлен факт специфической ассоциации между видом новообразования и риском возникновения сахарного диабета. Так, наиболее высока вероятность манифестации сахарного диабета 2-го типа у пациентов с гемобластозами, в частности с острым лимфобластным лейкозом, опухолью Вильямса и нефробластомой (Talvensaari K.K. et al., 1996; Mohn A. et al., 2004). Предполагают, что это может быть связано с характером химио- и радиотерапии (Davies H.A. et al., 1995; Didi M. et al., 1995).

Гипер- и дислипидемия

Установлено, что формирование метаболического синдрома и ожирения как его дефинизирующего компонента в когорте детей и подростков после радикального лечения новообразований ассоциируется с нарушением липидного обмена, что сопровождается элевацией плазменной концентрации ТГ и редукцией ХС ЛПВП (Reilly J.J. et al., 2000). В качестве основных причин этого феномена рассматривают не только влияние предшествующих традиционных факторов кардиоваскулярного риска, но и негативное влияние химиотерапии (в частности циклоспорина А) (Nuver J. et al., 2004). Так, широкое применение циклоспорина А в клинической практике приводит к реализации его негативного метаболического влияния в отношении супрессии циркулирующей липопротеидлипазы, модулирующей уровень ТГ в плазме крови (Lespine A. et al., 1997; Loqueviel C. et al., 1997; Meacham L.R. et al., 2004).

Известно, что гемобластозы обычно сопровождаются резким снижением физической активности, что в свою очередь способствует редукции кардиореспираторного резерва (Carroll S. et al., 2000; Kullo I.J. et al., 2002), увеличению массы тела и формированию инсулинорезистентности (Hovi L. et al., 1993; Reilly J.J. et al., 1996; Gibney J. et al., 1999). Кроме того, необходимо отметить, что дефицит соматотропного гормона, возникающий после облучения краниальной области, может оказывать синергичное влияние на указанные процессы (Carroll P.V. et al., 1998). В то же время адекватная физическая активность может оказывать регулирующее влияние в отношении массы тела, предотвращая как развитие кахексии, так и ее прогрессирующее повышение, преимущественно за счет супрессии провоспалительной активации, индукции протеинсинтеза и повышения чувствительности тканей к инсулину (Warner J.T. et al., 1998; Ardies C.M., 2002).

Рекомендации по лечению гиперлипидемии у детей и подростков, перенесших радикальное вмешательство по поводу новообразований (высокий кардиоваскулярный риск)

Алгоритм принятия решения о проведении гиполипидемических мероприятий в этой когорте пациентов представлен в табл. 15.3. Учитывая высокий риск развития атеросклероза и атеротромботических осложнений, пациентам рекомендован ежегодный скрининг в этом отношении. Вместе с тем, объем клинических данных по этому вопросу ограничен. Тем не менее, не следует недооценивать возможности модификации образа жизни и традиционных факторов риска возникновения кардиоваскулярных заболеваний даже в этой когорте пациентов.

В заключение необходимо отметить, что в детской и подростковой популяции ряд заболеваний способны модулировать высокий риск развития атеросклероза и атеротромботических осложнений, что требует проведения адекватных превенционных мероприятий (Grundy S.M. et al., 2004).

Литература