Особенности фармакокинетики лекарственных средств, применяемых в кардиологии (5000152786)

ВВЕДЕНИЕ

Многообразие химических соединений, поступающих в организм из окружающей среды, стимулировало эволюционное развитие ферментативных систем метаболизма и детоксикации, в частности биологическая целесообразность их развития заключается в резистентности и адаптации к изменениям внешней среды, в увеличении продолжительности жизни, защите от тератогенных, канцерогенных влияний и индуцированных ксенобиотиками болезней (Яковлева О.А. и соавт., 2000). Результативность систем жизнеобеспечения определяется сочетанием двух групп факторов — генетических и факторов среды, они и обусловливают определенные уровни активности ферментативных систем детоксикации. Прогрессирующее ухудшение экологической ситуации приводит к разбалансированию взаимодействия «генотип — среда» и развитию клинических проявлений болезни даже у гетерозиготных носителей мутантных аллелей, особенно при распространенных мультифакториальных наследственных болезнях. Эти же закономерности отражаются и на результативности фармакотерапии — как частного варианта взаимодействия организма и лекарственного происхождения ксенобиотиков.

Развитие фармакогенетики стимулировало исследования популяционных особенностей, определяющих профиль лекарственного ответа. Последнее стало важнейшим элементом фармакогенетики, хотя существующие индивидуальные различия ассоциируются не только с особенностями генетической предрасположенности этнических групп населения. Начиная с середины 70-х годов XX в. в рамках ВОЗ группа известных ученых (среди них лауреаты Нобелевской премии Д. Бове, С. Бергстром и А. Карлссон) разрабатывала программу по изучению эффектов лекарственных средств практически во всех регионах мира и определила подобные исследования как популяционные. Изучались и определенные нейробиологические параметры на популяционном уровне.

Анализ данных о географическом разбросе генов и тестирование 120 аллелей 42 популяций позволили сконструировать 9 популяционных кластеров. Наибольшие различия выявлены между африканской и другими популяциями. Существенные различия отмечены между популяциями Юго- и Северо-Восточной Азии и в меньшей степени — между жителями Северо-Восточной Азии и Европой. Большинство китайцев населяют Северо-Восточную Азию, в то время как японцы и корейцы представляют популяции Юго-Восточной Азии, поэтому реакция японцев и корейцев на лекарственные средства характеризуется определенными сходствами. Полагают, что большой объем информации о различиях фармакологического ответа у представителей европейской и азиатской популяций по сравнению с различиями между этими этническими группами и африканцами обусловлено экономическими (ограниченность исследовательских возможностей) и культуральными факторами.

Интер- и интраиндивидуальная вариабельность ферментов биотрансформации лекарственных средств определяет различия в фармакокинетике и фармакодинамике, обусловливая:

• чрезмерный терапевтический эффект — при низкой их активности (у медленных фенотипов);
• повышенную терапевтическую токсичность в результате отсутствия трансформации (у медленных фенотипов);
• сниженный эффект — при высокой активности (у быстрых фенотипов);
• появление токсичности от метаболических продуктов, образующихся на различных, отличающихся от главного, путях метаболизма (Blardi P., 1997).

Несмотря на обширную информацию последних лет, достоверных методов прогнозирования индивидуальной переносимости препарата во врачебной практике еще нет, хотя определение фенотипа активности фермента позволяет прогнозировать несколько ответов на применяемые лекарственные средства:

• токсичность лекарственного средства обусловливается его исходным, нативным составом при элиминации исключительно путем дезактивации полиморфным энзимом; никаких дополнительных путей («тропинок») метаболизма не существует; таким вариантом токсичности может быть накопление продуктов метаболизма у медленных фенотипов, например изониазидные невропатии, индуцированная пестицидами болезнь Паркинсона;
• при полиморфных путях метаболизма возможно смещение на альтернативный, дополнительный путь с образованием реактивного промежуточного звена токсичности; они также возникают у медленных фенотипов с развитием факторов риска токсичности, например изониазидная гепатотоксичность;
• токсичность провоцируется реактивным метаболитом, генерирующимся при действии полиморфного энзима, тогда быстрые метаболиза-торы, по сравнению с медленными, имеют более высокий риск развития интоксикации или химического канцерогенеза (Eichelbaum M. et al., 1992; Kato R., 1995).

Фенотипические различия активности ферментов отражают их молекулярную генетическую вариабельность, которая, благодаря использованию генетических методов анализа, позволяет классифицировать индивидуальные образцы в популяциях на: гомозиготные дефициты — со сниженной активностью ферментов, то есть медленные метаболизаторы; гомозиготные варианты повышенной активности — быстрые метаболизаторы и гетерозиготные группы индивидов (Brokmuller J., Roots I., 1994).

Таким образом, не вызывает сомнений то, что особенности фармакокинетики процессов лекарственных веществ имеют особенности, обусловленные генетической индивидуальностью пациентов, их возрастом, биологическими ритмами, а также сопутствующими заболеваниями (Астахова А.В., Лепахин В.К., 2004; Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г., 2005; Вартанян Ф.Г., 2006; Пальцев М.А. и соавт., 2004; 2005; Викторов А.П. и соавт., 2007).

Все этапы фармакокинетики лекарственных средств, такие как всасывание, распределение, метаболизм (биотрансформация) находятся под контролем соответствующих генов (табл. 2.1).

Таблица 2.1. Распространенность генотипов «медленных» метаболизаторов по отдельным ферментам биотрансформации в различных этнических группах

В связи с этим полиморфизм различных генов может влиять на указанные фармакокинетические процессы, ведущие к развитию побочных реакций. Как свидетельствуют результаты исследований, проведенных в последнее десятилетие, наибольшее клиническое значение имеет полиморфизм генов, контролирующих синтез и деятельность ферментов метаболизма лекарственных средств, а также транспортных белков — переносчиков лекарственных средств, участвующих в их всасывании, распределении и выделении (Кукес В.Г., 2006).

Генетический полиморфизм характерен как для генов, кодирующих ферменты I фазы (изоферменты цитохрома Р450, дигидропиримидин дегидрогеназа, бутирилхолинэстераза, параоксоназа), так и II фазы метаболизма (N-ацетилтрансфераза, тиопурин S-метилтрансфераза, эпоксид гидролаза). Носительство различных аллельных вариантов может приводить к синтезу ферментов с измененной активностью, что, в свою очередь, может быть причиной замедления скорости биотрансформации («медленные» метаболизаторы), повышения концентрации лекарственных средств в плазме крови и развития побочных реакций.

Так, в качестве примера следует привести серьезные последствия биотрансформации гидралазина (ГЗ), широко применяемого вазодилататора при АГ, во II фазе определяются образованием ацетилированного гидралазина (ац-ГЗ), который спонтанно циклизируется в стабильный продукт 3-метил-S-триазоло-[3,4-альфа]-фталазин (Яковлева О.А. и соавт., 2000). К его специфическим побочным эффектам относят индуцированный волчаночноподобный (гидралазиновый) синдром. Медленные ацетиляторы в большей мере, чем быстрые, подвержены развитию этой интоксикации. На модели бактериальных культур с различной активностью N-ацетилтрансферазы (NAT) подтвержден дозозависимый от ГЗ мутагенез: характер мутации был связан с G: C к T :А-трансверсии, возросшей до 54% при индуцировании препаратом, по сравнению с 25% спонтанных самопроизвольных мутаций при C: A-трансверсиях нуклеотидов. Даже субтоксические дозы ГЗ (0,32–1 мМ) вызывают дозозависимую ДНК-фрагментацию и стимуляцию репаративного синтеза в культуре гепатоцитов у крыс и доноров; предварительное введение индометацина в целях угнетения синтеза простагландинов снижало выраженность этих эффектов на 13–50% при неизмененной активности NAT; применение препарата в более низких дозах — 0,1–0,3 мМ достоверно (в 2,1–2,8 раза) повышало частоту мутаций в культуре клеток V79 от 6-тиогуанина, и даже однократная доза 80 мг/кг массы тела вызывала кластогенный эффект в печени у крыс, но не в костном мозгу. Более длительный прием (на протяжении 14 дней) ГЗ в дозе 46 мг/кг также увеличивал тяжесть инициированных канцерогеном диэтилнитрозамином нарушений со стороны печени. Влияние ГЗ у 25 больных с АГ проявлялось образованием в 82% случаев анти-Z-ДНК-антител, отсутствовавших у пациентов того же возраста в контрольной группе, что предполагает возможный механизм формирования аутоантител при волчанке, обусловленной ГЗ, и что подтверждено на модели бактериальных плазмид, в которых ГЗ изменял конформацию ДНК. Агрессивность ГЗ и ее зависимость от NAT не ограничивается только этим ферментом, ГЗ способен модифицировать и другие детоксикационные группы ферментов: путем сочетанного применения методов иммуноблоттинга и мониторирования концентраций ферментов в печени и почках выявлено повышение до 159% экспрессии глутатион-S-трансферазы-альфа и белка СУР 2E1 (Яковлева О.А. и соавт., 2000).

Данные о зависимости действия лекарственных средств в организме от уровня активности NAT касаются и других групп препаратов. Фармакокинетическая оценка концентраций прокаинамида и его ацетилированного метаболита у добровольцев соответствовала бимодальному распределению на основании фенотипа NAT: уровень препарата в сыворотке крови был выше у медленных ацетиляторов, а его ацетилированная концентрация — ниже, у быстрых фенотипов отмечена обратная зависимость. В рандомизированном перекрестном исследовании, проведенном в Детройте, у добровольцев с быстрым фенотипом NAT-концентрации ацетилированного прокаинамида анализировали с помощью иммунофлюоресцентного метода и жидкостной хроматографии для оценки его влияния на кинетику ПАБК: за 5 дней введения ПАБК не влияла на клиренс, AUC, экскрецию с мочой и объем распределения препарата, но ПАБК угнетала его ацетилирование и клиренс в почках, следовательно, их сочетание не может оптимизировать безопасность применения прокаинамида у пациентов. На моделях сальмонеллеза с различной экспрессией фермента NAT доказана прямая связь биоактивации противоопухолевого антрациклина обоими ферментами — NAT1 и NAT2: образование токсического метаболита повышает его генотоксичность и мутагенез, высоко коррелируя с активностью NAT2. Учитывая быстрое накопление токсического активного ацетилированного метаболита амонафида у быстрых ацетиляторов, следует снижать дозу препарата до 250 мг у быстрых и до 375 мг — у медленных ацетиляторов. У 13 детей из 20 в возрасте 2–12 мес, которых лечили ко-тримоксазолом в дозе 100 мг/кг/сут возникали: сыпь (в 4 случаях), агранулоцитоз с анемией (в 5) и поражение печени (в 4), но при оценке мочевой экскреции ацетилированного изониазида не выявлена зависимость от фенотипа, возраста, пола детей, однако риск развития этих побочных эффектов был значительно выше при мутагенных аллелях гена NAT2.

Таким образом, распространенность генотипов «медленных» метаболизаторов значительно отличается в различных этнических группах (табл. 2.2). Именно это лежит в основе хорошо известного феномена различной частоты побочных реакций некоторых лекарственных средств у представителей различных рас, национальностей и народностей.

Таблица 2.2. Распространенность генотипов «медленных» метаболизаторов по отдельным ферментам биотрансформации в России и у русского населения Эстонии

Генетический полиморфизм транспортеров органических анионов и побочные реакции

В настоящее время известна роль транспортеров органических анионов — ОАТ (organic aniontransporting polypeptides) в фармакокинетике ряда широко применяемых лекарственных средств: антибактериальных, противовирусных, гиполипидемических, а также диуретиков. ОАТ представляют собой полипептиды, ответственные за мембранный транспорт эндогенных веществ и ксенобиотиков с различными химическими свойствами. ОАТ находятся в печени и почках, что определяет их важное значение для выделения лекарственных средств.

В связи с выявлением генетического полиморфизма генов ОАТ активно проводили исследования по изучению их влияния на функциональную активность соответствующего транспортера. Так, в работе, выполненной при участии 120 здоровых добровольцев, установлено, что полиморфизм гена ОАТ3 (транспортера органических анионов почечных канальцев) отмечают редко (<1%). Ген ОАТР-С (кодирующий полипептид С, транспортирующий органические анионы) имеет всего 17 аллельных вариантов, некоторые из них широко распространены. Причем их распространенность зависит от этнической принадлежности индивидуумов. Так, аллель ОАТР-С*5 выявляют у 14% белых американцев и она практически отсутствует у японцев. Выявленный полиморфизм гена АОТ3 достоверно не влиял на фармакокинетику правастатина. В то же время носительство некоторых аллельных вариантов гена АОТР-С в значительной степени изменяло фармакокинетику некоторых лекарственных средств — субстратов этого транспортера. Так, у гетерозигот по ОАТР-С*15 отмечали достоверное снижение печеночного клиренса правастатина и увеличение AUC по сравнению с лицами, не несущими данного аллеля. Но наиболее выраженные изменения фармакокинетики правастатина выявлены у гомозигот по ОАТР-С*15. Эти данные позволяют предположить, что пациентам гетерозиготам или гомозиготам по аллелю ОАТР-С*15 требуется назначение правастатина в более низких дозах, в которых скорее всего препарат будет эффективен. При применении правастатина в стандартных дозах риск развития нежелательных побочных реакций у этих пациентов будет выше по сравнению с лицами, не несущими аллель ОАТР-С*15.

Генетический полиморфизм молекул-мишеней и нежелательные эффекты

Причиной изменения фармакодинамики лекарственных средств могут быть мутации генов белков, являющихся мишенями для лекарственных средств (рецепторы, ферменты, ионные каналы и др.).

Влияние лекарственных средств на интервал Q–T

Одно из нежелательных воздействий лекарственных веществ на сердечно-сосудистую систему проявляется в удлинении интервала Q–T на ЭКГ. Подобные изменения сопровождаются повышенным риском аритмии, что связано с нарушением фазы реполяризации миокарда. Согласно рекомендациям Европейского агентства по оценке лекарственных средств (ЕМЕА), выделяют следующие величины интервалов Q–T:

• нормальная — <430 мс у мужчин, <450 мс у женщин;
• пограничная — 430–450 мс у мужчин, 450–470 мс у женщин;
• удлиненная — >450 мс у мужчин, >470 мс у женщин.

Удлинение интервала Q–T на 30–60 мс в ответ на прием лекарственного вещества должно вызывать настороженность врача. Удлинение интервала Q–T более чем на 60 мс или по абсолютной величине >500 мс следует рассматривать как абсолютный риск развития жизнеугрожающей аритмии torsades de pointes (полиморфная форма желудочковой тахикардии по типу «пируэт»).

Следует отметить, что лекарственные вещества могут и непосредственно, и опосредованно влиять на величину интервала Q–T, вызывая те или иные нарушения в организме. Развитию удлинения интервала Q–T способствуют:

• нарушения электролитного обмена: гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия;
• внутрисердечные нарушения: синдром слабости синусного узла, AV-блокада;
• нарушение белкового обмена — голодание.

Для определения влияния лекарственных веществ на интервал Q–T исследования следует проводить в тот период, когда концентрация препарата в плазме крови максимальная. Так, после внутривенного введения эритромицина синдром удлиненного Q–T нивелируется уже через 5 мин после окончания инфузии.

Удлинение интервала Q–T является специфическим эффектом для антиаритмических препаратов классов Ia и III. Частота развития torsades de pointes при их применении достигает 3–15%. При этом внезапную смерть отмечают примерно у 31% пациентов, перенесших torsades de pointes.

В конце 1980-х годов описаны случаи развития torsades de pointes при передозировке антигистаминных препаратов (терфенадина и астемизола) у пациентов с заболеваниями печени или одновременно применявших ингибиторы цитохрома P450 (изоформа CYP 3A4): эритромицин, кларитромицин, кетоконазол, итраконазол, хинидин и др.

Удлинение интервала Q–T в настоящее время принято рассматривать как свойство всех препаратов группы фторхинолонов. Однако в клинической практике эта способность у разных препаратов неодинакова. Наиболее значимое удлинение интервала Q–T вызывают спарфлоксацин и грепафлоксацин. Наоборот, ципрофлоксацин практически не влияет на величину интервала.

К другим антибактериальным средствам, способным удлинять интервал Q–T, относятся макролидные антибиотики.

Генетический полиморфизм β₂-брадикининовых рецепторов и нежелательные эффекты

Сухой кашель является специфическим нежелательным эффектом ингибиторов АПФ, возникающим у 10% пациентов. Сухой кашель, как полагают, связан с накоплением брадикинина в слизистой оболочке трахеи и крупных бронхов, который, в свою очередь, способствует активации провоспалительных пептидов (субстанция Р, фосфолипаза С или А2, простагландинов, нейропептида Y), а также высвобождению гистамина. Данный нежелательный эффект развивается чаще у женщин и исчезает через несколько дней (максимум 4 нед) после отмены лекарственных средств. Через β2-брадикининовые рецепторы реализуется большинство воспалительных эффектов брадикинина и, в том числе сухой кашель, индуцированный ингибиторами АПФ. β2-Брадикининовые рецепторы относятся к рецепторам, сопряженным с G-белками, состоящими из 7 трансмембранных доменов. Имеются данные о 4 полиморфизмах гена β2-брадикининовых рецепторов: 3 структурных и 1 — в промоторной области. Генетический полиморфизм в промоторной области — 58 Т/С может влиять на частоту возникновения сухого кашля при применении ингибиторов АПФ. Установлено, что частота СС генотипа и С аллели выше у пациентов с АГ (СС 18%, ТС 57%, ТТ 25% — у нормотензивных, 28, 59, 13% соответственно — у гипертоников). В то же время генотип ТТ и Т аллель выявляли достоверно чаще у пациентов, у которых возник сухой кашель при применении ингибиторов АПФ (СС 3%, ТС 60%, ТТ 37% — у пациентов с кашлем, СС 33%, ТС 57%, ТТ 10% — у пациентов без кашля). Частота Т аллели у больных с кашлем — 67%, а без кашля — 38%. Эта тенденция была более выражена у женщин (у женщин — 74% против 37%, у мужчин — 56% против 41%), чем у мужчин (Mukae S. et al., 2000). I/D полиморфизм АПФ, полиморфизм химазы, а также структурные полиморфизмы β2-брадикининовых рецепторов не влияют на частоту возникновения сухого кашля при применении ингибиторов АПФ.

Генетический полиморфизм ионных каналов и нежелательные эффекты

Идиопатический синдром удлиненного интервала Q–T (LQTS) представляет собой моногенное наследственное заболевание, характеризующееся наличием удлиненного интервала Q–T на ЭКГ и случаями внезапной смерти из-за развития полиморфной желудочковой тахикардии («пируэт»). В зависимости от наличия или отсутствия глухоты и типа наследования в настоящее время различают две наследственные формы синдрома удлиненного интервала Q–T: синдром Романо — Уорда и Джервелла — Ланге-Нильсена (Jervell and Lange-Nielsen syndrome — JLNS). Синдром Романо — Уорда не сопровождается нарушением слуха и характеризуется аутосомно-доминантным типом наследования. Для синдрома Джервелла — Ланге-Нильсена характерны наличие двусторонней нейросенсорной глухоты и аутосомно-рецессивный тип наследования. Распространенность синдрома Романо — Уорда составляет 1:10 000–1:5000. Синдром Джервелла — Ланге-Нильсена отмечают крайне редко и точных данных по его распространенности в литературе нами не выявлено. Причиной синдрома удлиненного интервала Q–T является носительство мутаций генов калиевых каналов или других белков, регулирующих трансмембранные токи ионов калия и натрия (Geelen J.L. et al., 1998).

Лекарственные вещества, указанные в табл. 2.3, способны удлинять Q–T интервал и таким образом повышать риск возникновения опасных для жизни аритмий у больных с синдромом удлиненного интервала Q–T. Однако, по-видимому, применение отдельных лекарственных средств особенно опасно только при определенных вариантах синдрома удлиненного интервала Q–T.

Таблица 2.3. Лекарственные вещества, способные влиять на продолжительность интервала Q–T и вызывать развитие полиморфной формы желудочковой тахикардии по типу «пируэт»

Так, установлено, что применение у пациентов с синдромом удлиненного интервала Q–T хинидина, цизаприда достоверно повышает риск возникновения полиморфной желудочковой тахикардии («пируэт»). Повышение риска возникновения полиморфной желудочковой тахикардии у пациентов с синдромом удлиненного интервала Q–T , принимавших терфенадин, цизаприд.

Таким образом, для повышения безопасности лекарственных средств (см. табл. 2.3) необходимо убедиться в отсутствии у больного синдрома удлиненного интервала Q–T, а еще лучше идентифицировать генетический вариант этого заболевания. Как следует из представленных данных, прогресс фармакотерапии как в настоящее время, так и в обозримом будущем будет связан с развитием биомедицинских исследований. Особый интерес вызывает изучение различных мутантных генов, кодирующих ферменты, которые принимают участие в метаболизме лекарственных средств. Их пониманию будут способствовать разработка и внедрение методов молекулярной диагностики, развитие фармакогеномики, изучение биологических и средовых факторов, влияющих на взаимодействия лекарственного препарата с организмом. Все это должно стимулировать создание более эффективных лекарственных средств, которые будут применять в лечебной практике с учетом индивидуальных особенностей пациента, а также оптимизировать фармакотерапию, способствуя ее эффективности и безопасности.

Среди множества факторов, влияющих на индивидуальные фармакодинамические и фармакокинетические характеристики лекарственных средств, возрастные особенности организма играют ведущую роль, некоторые стороны из них будут освещены в следующих главах данной секции настоящего руководства.

ЛИТЕРАТУРА

1. Батутина А.М., Зыкова А.А., Остроумова О.Д. (2003) Лекарственное взаимодействие: существуют ли «идеальные» лекарственные препараты для использования в условиях полипрагмазии? РМЖ. Клин. фармакология, 2 ноября 2003, 1 1 (21): 1 152–1 157.
2. Безруков В., Купраш Л. (2005) Геріатричні аспекти медикаментозної терапії. Вісн. фармакології та фармації, 12: 23–27.
3. Броуэр Луи (2002) Фармацевтическая и продовольственная мафия. Пер. с франц., Киев.
4. Зюзенков М.В., Лемешев А.Ф. (2004) Особенности фармакотерапии лиц старших возрастных групп.
5. Лазебник Л.Б. (2005) Старение и полиморбидность. Consilium medicum. Журн. доказательной медицины для практикующих врачей, 07 (12).
6. Лазебник Л.Б., Дроздов В.Н.(2003) Возраст и клинические проявления болезней. Мед. сестра, 6: 2–6.
7. Лазебник Л.Б., Михеева О.М., Петраков А.В. и др. (2005) Особенности фармакокинетики и фармакодинамики антигипертензивных препаратов при патологии. Проблемы старения и долголетия, 14, прилож. IV Нац. конгрес геронтологів та герiатрiв України, Тез. доп., Київ, 11–13 жовтня 2005, 231, с. 153.
8. Селезнев Е.Ф., Чайчев В.Г. (2005) Медико-фармацевтические, информационные, образовательные и семейно-бытовые факторы отрицательного влияния на здоровье населения. Медлайн-Эксперсс., 1, 33–41.
9. Шестакова М.В. (1999) Можно ли избегать полипрагмазии при инсулиннезависимом сахарном диабете? Сахар. диабет, 1 (2): 99.