ВЕНЕТОКЛАКС (VENETOCLAXUM) Действующее вещество
венетоклакс является сильным селективным ингибитором B-клеточной лимфомы (BCL)-2 — антиапоптозных белка. Было показано, что избыточная экспрессия белка BCL-2 наблюдается в лейкозных клетках пациентов с хроническим лимфоцитарным (лимфоидным) лейкозом (ХЛЛ), где она выступает посредником в обеспечении выживания клеток опухоли и связана с резистентностью к химиотерапии.
Венетоклакс связывается непосредственно с бороздкой связывания BH3 белков BCL-2, заменяя проапоптозные белки и запускает процесс повышенной проницаемости внешней митохондрийной мембраны (MOMP), активацию каспаз и запрограммированную смерть клеток. В ходе доклинических исследований было установлено, что венетоклакс действует токсично на клетки опухоли, которые повышают экспрессию белка BCL-2.
Cmax венетоклаксу в плазме крови достигалась через 5-8 ч. AUC увеличивалась пропорционально дозе в диапазоне 150-800 мг. Венетоклакс имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови в пределах диапазона концентрации 1-30 мкм (0,87-26 мкг/мл). Объем распределения — 256-321 л. Т½ — 26 ч.
венетоклакс в комбинации с ритуксимабом показан для лечения взрослых пациентов с хроническим лимфоцитарным (лимфоидным) лейкозом (ХЛЛ), которые предварительно получили по меньшей мере одну линию терапии.
Лекарственное средство венетоклакс показан в качестве монотерапии при ХЛЛ:
— у пациентов с делецией 17p хромосомы или мутацией гена TP53, которым не подходит лечения ингибитором В-клеточного рецептора или для которых такое лечение оказалось неэффективным;
— у пациентов при отсутствии делеции 17p или мутации гена TP53, если химиотерапия и лечение ингибитором В-клеточного рецептора оказались неэффективными.
начальная доза венетоклакса составляет 20 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней. Дозу следует постепенно повышать до суточной дозы 400 мг в течение 5 недель.
гиперчувствительность к венетоклаксу.
Одновременное применение с сильными ингибиторами CYP3A в начале лечения и в течение фазы титрования дозы.
Одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими зверобой.
пневмония, инфекции верхних дыхательных путей, сепсис, инфекция мочевыводящих путей, нейтропения, анемия, лимфопения, гиперкалиемия, гиперфосфатемия, гипокальциемия, диарея, рвота, тошнота, запор, головная боль, кашель.
одновременное применение с кетоконазолом (400 мг 1 раз в сутки), сильного ингибитора CYP3A, P-gp и BCRP привело к повышению Cmax венетоклаксу в 2,3 раза, а AUC∞ — в 6,4 раза.
Одновременное применение венетоклакса и сильных ингибиторов CYP3A (кетоконазола, ритонавира, кларитромицина, итраконазола, вориконазола, позаконазол) в начале и во время фазы титрования дозы противопоказано из-за повышенного риска возникновения синдрома лизиса опухоли.
Венетоклакс является субстратом P-gp и BCRP. Одновременное введение 600 мг рифампина, ингибитора Р-gp, привело к повышению Cmax венетоклакса на 106%, а AUC∞ венетоклакса на 78%. Следует избегать применения венетоклакса вместе с ингибиторами P-gp и BCRP в начале и во время фазы титрования дозы. Если существует необходимость применения ингибитора P-gp и BCRP, следует осуществлять тщательный контроль за состоянием пациентов относительно появления у них признаков токсичности.
Одновременное применение венетоклакса с азитромицином снижает Cmax и AUC∞ венетоклакса на 25% и 35% соответственно.
специфического антидота венетоклакса не существует. В случае передозировки за состоянием пациентов следует осуществлять тщательный контроль и проводить им соответствующюю поддерживающую терапию.