УРОКИНАЗА (UROKINASUM) Действующее вещество
фермент — активатор плазминогена, получаемый из культур клеток почек человека. Оказывает фибринолитическое действие, активирует глу- и лизплазминогены, превращает их в плазмин, вызывающий ферментативное разрушение фибрина. Лизис фибрина приводит к дезинтеграции составных элементов тромба и его распаду на мелкие фрагменты, которые уносятся током крови или растворяются на месте плазмином. Образовавшиеся продукты деградации фибриногена способствуют гипокоагуляции, блокируют агрегацию эритроцитов и тромбоцитов, снижают вязкость крови. После парентерального введения гипокоагуляционные сдвиги отмечаются через 3–6 ч. Эффективность повышается при повторном введении в комбинации с гепарином в невысоких дозах. Перед проведением терапии для установления эффективных доз необходимо определение активности плазминогена и антитромбина III, тромбинового времени и содержания фибриногена в крови. В случае истощения плазминогена в крови (тяжелый стенозирующий атеросклероз, рецидивирующая тромбоэмболия, инфаркт миокарда, ожирение, гиперлипидемия) рекомендуется введение урокиназы в высоких дозах длительным курсом и комбинирование со свежей плазмой и препаратами плазминогена. В период беременности терапия может оказаться неэффективной из-за наличия в крови высокого уровня естественных ингибиторов урокиназы. После в/в введения связывается с белками плазмы крови и инактивируется протеазами (α2-макроглобулин, α1-антитрипсин, α2-антиплазмин, антитромбин III). Мелкие фрагменты этих комплексов выводятся с мочой — до 30–60 мг/сут. T½ не превышает 20 мин. При снижении функции почек экскреция значительно уменьшается.
острые тромбозы и тромбоэмболии артерий и вен: тромбоэмболия ветвей легочной артерии, острый инфаркт миокарда (в первые 3–6 ч), нестабильная стенокардия, периферический артериальный тромбоз, тромбоз глубоких вен, тромбоз артериовенозного шунта; гифема, гемофтальм.
урокиназу вводят в/в, в/а, эндоокулярно, эндоплеврально, эндокоронарно. Применяют как для монотерапии, так и в составе комбинированной тромболитической терапии с гепарином. Применяют для в/в инъекций, вливаний и местного капельного введения при помощи катетера. 10 000 МЕ урокиназы растворяют в 2 мл воды для инъекций, а 100 000, 500 000 или 1 000 000 МЕ — в 10 мл воды для инъекций. Для в/в капельного введения полученный р-р можно развести 5% или 10% р-ром глюкозы или изотоническим р-ром натрия хлорида, чтобы получить конечный объем 50 мл.
Системный тромболизис
Артериальный тромбоз
Начальная доза урокиназы для взрослых составляет 250 000–600 000 МЕ на протяжении 10–20 мин. Поддерживающая доза находится в диапазоне 80 000–150 000 МЕ урокиназы в час. Гепарин вводится одновременно при условии, что на протяжении фибринолитической терапии одной урокиназой не определялась коагулопатия.
Одновременное введение гепарина необходимо для адекватной профилактики рецидива тромбоза. Начало и длительность терапии определяется с учетом показателя тромбинового времени, значение которого должно в 3–6 раз превышать норму или определяется в зависимости от активированного частичного тромбопластинового времени, которое должно превышать норму в 1,5–3 раза. Обычно достаточно введения 500–800 МЕ гепарина. В среднем длительность введения урокиназы составляет 4–5 дней.
Острый инфаркт миокарда
Начальная доза составляет 1 500 000–2 000 000 МЕ урокиназы болюсно и должна вводиться сразу после в/в инъекции гепарина в дозе 5000 МЕ. Важно ввести урокиназу в течение первых 6 ч после появления первых симптомов заболевания. Поддерживающая доза урокиназы составляет 1 500 000 МЕ и применяется в виде в/в капельной инфузии на протяжении 90 мин.
По окончании введения поддерживающей дозы урокиназы используется гепарин (обычно 500–800 МЕ в час) под контролем частичного активированного тромбопластинового времени, которое должно превышать норму в 1,5—3 раза.
Тромбоэмболия легочной артерии
При лечении тромбоэмболии легочной артерии начальная доза для взрослых составляет 2000 или 4400 МЕ урокиназы/кг массы тела пациента и вводится в/в капельно на протяжении 10–20 мин. Поддерживающая доза составляет 2000 МЕ урокиназы/кг в час с одновременным введением гепарина или 4400 МЕ урокиназы/кг в час без гепарина. В случае одновременного введения гепарина тромбиновое время должно превышать норму в 3–6 раз.
Длительность лечения при использовании низкой дозы урокиназы с гепарином составляет 24 ч в сравнении с 12 ч при использовании высокой дозы гепарина в зависимости от массы тела и времени свертывания, но не больше 4000 ЕД/ч с последующей инфузией 12 ЕД/кг, но не более 10 000 ЕД/ч.
Одновременное введение гепарина необходимо для профилактики рецидивива тромбоза. Начало и длительность терапии гепарином определяют с учетом показателя тромбинового времени, значение которого должно превышать норму в 3–6 раз. Обычно бывает достаточно введения 500–800 МЕ гепарина.
Тромбоз глубоких вен
При лечении тромбоза глубоких вен у взрослых начальную дозу 250 000–600 000 МЕ урокиназы следует вводить в/в на протяжении 10–20 мин. Поддерживающая доза равна 40 000–100 000 МЕ/ч.
Одновременное введение гепарина необходимо для того, чтобы обеспечить адекватную профилактику рецидива тромбоза. Начало и длительность терапии гепарином зависят главным образом от тромбинового времени, которое должно превышать норму в 3–6 раз. Обычно бывает достаточно введения 500–800 МЕ гепарина.
Лечение урокиназой, как правило, проводят на протяжении 7–14 дней в зависимости от достигнутых результатов лечения. В отдельных случаях лечение может быть продлено до 4 нед.
Фибринолитическое лечение критической ишемии нижних конечностей при синдроме диабетической стопы
Техника введения: 500 000 МЕ–1 млн МЕ урокиназы растворяют соответственно в 10 мл воды для инъекций, а потом в 50 мл 0,9% р-ра NaCl. Вводят в/в капельно на протяжении 30 мин 1 раз в сутки. Доза определяется ежедневно в соответствии с показателями фибриногена:
>2,5 г/л: 1 млн МЕ урокиназы;
<2,5 г/л: 250 000–500 000 МЕ урокиназы;
<1,6 г/л: урокиназа не используется;
Целевые границы: фибриноген 1,6 г/л.
Регионарное введение
Тромбоз артериовенозных шунтов
Для лизиса тромбированных артериовенозных шунтов Скрибнера 5000–25 000 МЕ урокиназы растворяют в 1 мл изотонического р-ра натрия хлорида, вследствие чего конечный объем несколько увеличивается. Этот р-р вливают по капле в оба артериовенозных шунта. При необходимости эту процедуру повторяют каждые 30 мин. Введение должно быть ограничено 2 ч. У детей доза определяется индивидуально под контролем лабораторных показателей.
При нарушенной функции почек и печени может потребоваться снижение дозы; оно зависит от установленного уровня фибриногена (не ниже 100 мг/дл) и параметров коагуляции.
Периферический артериальный тромбоз
Регионарно вводят первоначально в дозе 100 000 МЕ в течение 20 мин (для разведения используют 15–50 мл изотонического р-ра натрия хлорида), а затем продолжают медленное введение со скоростью 75 000 МЕ/ч в течение 8–36 ч. После хирургического удаления тромба может осуществляться прямая перфузия путем однократного введения 200 000–300 000 МЕ урокиназы.
Гифема
При кровоизлиянии в переднюю камеру глаза урокиназу в дозе 5000–25 000 МЕ разводят в 2 мл стерильной бидистиллированной воды. Медленно, несколько раз промывают переднюю камеру глаза.
Гемофтальм
Урокиназу в дозе 5000–25 000 МЕ разводят в 0,3–0,5 мл стерильной бидистиллированной воды и вводят в стекловидное тело после аспирации эквивалентного объема.
кровотечение (продолжающееся или недавно остановленное), в том числе в первые 72 ч после операции (особенно нейрохирургической), при недавней биопсии и пункции артерии (в течение 10 дней), 10 дней после родов; пептическая язва или рак желудка, инсульт (в том числе в анамнезе), выраженная АГ, черепно-мозговая травма, опухоли головного мозга, нарушения свертываемости крови (особенно при выраженной почечной или печеночной недостаточности), кровоточащая опухоль, острый отек легких, диабетическая геморрагическая ретинопатия, тромбоз позвоночной или сонной артерии, подострый бактериальный эндокардит, мерцание предсердий, митральный стеноз, I триместр беременности. Относительными противопоказаниями являются активная форма туберкулеза, хроническая почечная или тяжелая гепатоцеллюлярная недостаточность, старческий возраст (старше 70 лет).
кровоизлияния в месте введения (особенно при длительности перфузии более 48 ч), кровотечения (из десен, кишечные), редко — пурпура, эмболия фрагментами лизированного первичного тромба, лихорадка, умеренное снижение гематокрита.
с осторожностью используют в течение первых 18 нед беременности (возможна отслойка плаценты), в случае расслаивающейся аневризмы, недавно проводившейся сердечно-легочной реанимации при подозрении на повреждения внутренних органов. Лечение проводят под тщательным клиническим (геморрагический синдром, гематурия и т.д.) и лабораторным (каждые 4–6 ч) контролем. Уровень фибриногена в крови не должен быть ниже 100 мг%. После прекращения терапии необходимо вводить в/в капельно гепарин — 5000–10 000 ЕД каждые 12 ч под контролем тромбинового и тромбопластинового времени. При развитии внутренних и массивных наружных кровотечений рекомендуется прекратить введение урокиназы.
вероятность геморрагических осложнений повышают антикоагулянты (гепарин), антиагреганты (НПВП, дипиридамол). Эффект урокиназы снижают ингибиторы фибринолиза (эпсилон-аминокапроновая кислота и др.). Следует избегать введения декстранов для восстановления ОЦК из-за возможной дезагрегации тромбоцитов. Не рекомендуется смешивать в одном шприце или в одном р-ре для в/в введения с другими лекарственными средствами.
для экстренной гемостатической терапии используют эпсилон-аминокапроновую кислоту, фибриноген, переливание свежей донорской крови.