ТОПОТЕКАН (TOPOTECAN) Действующее вещество

топотекан — антинеопластическое средство. Фармакодинамика. В основе противоопухолевой активности топотекана лежит угнетение топоизомеразы I, фермента, принимающего непосредственное участие в репликации ДНК, поскольку топоизомераза I уменьшает деформацию кручения, предшествующего процессу удвоения ДНК. Топотекан угнетает топоизомеразу I путем стабилизации ковалентного комплекса фермента и расщепленной нити ДНК, промежуточного звена каталитического механизма. Клеточным следствием угнетения топоизомеразы I топотеканом является индукция протеинассоциированных единичных разрывов цепи ДНК.
Фармакокинетика. При в/в введении топотекана путем 30-минутной в/в инфузии в дозе 0,5–1,5 мг/м² на протяжении 5 дней препарат имеет высокий клиренс (64 л/ч), что составляет около ²/₃ печеночного кровотока. Полное очищение от сопутствующих веществ после 5 дней в/в введения топотекана составляет 71–76% применяемой дозы. Около 51% препарата в виде общего топотекана и 2,5% в виде N-десметилтопотекана выводится с мочой. Элиминация с калом общего топотекана составляет 18%, тогда как такая элиминация N-десметилтопотекана — около 1,5%. В общем доля N-десметилметаболита составляет в среднем <7% (4–9%) общего количества сопутствующих веществ, которые выводятся с мочой и калом. Топотекан-О-глюкуронид и десметилтопотекан-О-глюкуронид в моче составляют приблизительно ≤2% дозы. При применении в комбинации с цисплатином (цисплатин в 1-й день, топотекан в течение 5 последующих дней) клиренс топотекана на 5-й день снижался по сравнению с 1-м днем (19,1 и 21 л/ч/м² соответственно). Топотекан также имеет большой объем распределения — около 132 л, что приблизительно в 3 раза превышает общий объем воды в организме и относительно короткий T_½ (2–3 ч). При применении препарата на протяжении 5 дней каких-либо изменений фармакокинетических параметров не отмечено. Значение AUC увеличивается пропорционально повышению дозы. Связывание топотекана с белками плазмы крови низкое (35%), а распределение между клетками крови и плазмой однородно. Менее 10% топотекана подвергается метаболизму. N-Десметилметаболит, имеющий подобную или более низкую активность, чем исходное вещество, выявляется в моче, плазме крови и кале. О-Глюкуронид и N-десметилтопотекан определяются в моче.
In vitro топотекан не угнетает ферменты системы цитохрома Р450 — CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C8/9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E, CYP 3A или CYP 4A и цитозольные ферменты — дигидропиримидин или ксантиноксидазу.
У пациентов с печеночной недостаточностью плазменный клиренс препарата снижается приблизительно на 67% по сравнению с таковым в контрольной группе. T_½ топотекана увеличивается приблизительно на 30%, однако признаков изменения объема распределения не отмечено. Общий плазменный клиренс у пациентов с печеночной недостаточностью снижается только на 10% по сравнению с таковым в контрольной группе.
Плазменный клиренс у пациентов с выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина — 41–60 мл/мин) снижается приблизительно на 67% по сравнению с таковым в контрольной группе. Объем распределения уменьшается незначительно, таким образом T_½ увеличивается на 14%. У пациентов с умеренно выраженной почечной недостаточностью плазменный клиренс топотекана снижается на 34% по сравнению с таковым в контрольной группе, объем распределения — на 25%, вследствие чего T_½ увеличивается с 1,9 до 4,9 ч.
В популяционном исследовании не установлено существенной зависимости клиренса топотекана от возраста, массы тела, наличия асцита.
Фармакокинетику топотекана изучали у детей, получающих 24-часовую постоянную инфузию топотекана в дозе 2–7,5 мг/м² площади поверхности тела или 72-часовую постоянную инфузию в дозе 0,75–1,95 мг/м²/сут. В обоих случаях клиренс был аналогичен таковому у взрослых при таких же режимах дозирования.
Плазменный клиренс и объем распределения несколько выше у мужчин, чем у женщин, однако эти отличия обусловлены главным образом площадью поверхности тела.
Одновременное применение топотекана с гранисетроном, ондансетроном, морфином или ГКС не оказывало существенного влияния на фармакокинетику топотекана.
Доклинические данные по безопасности
Исходя из механизма действия топотекана, он, как и другие цитотоксические препараты, обладает генотоксическим действием на клетки млекопитающих (клетки лимфомы мышей и лимфоциты человека) in vitro и на клетки костного мозга у мышей in vivo.
Как и другие цитотоксические препараты, топотекан оказывает эмбриотоксическое действие на крыс (0,59 мг/м²/сут ) и кроликов (1,25 мг/м²/сут) в более низких дозах, чем в/в вводимые человеку (1,5 мг/м²/сут). Доза 0,59 мг/м²/сут была тератогенной для крыс (главным образом поражались глаза, мозг, череп и позвоночник).
Карциногенный потенциал топотекана не изучали.

мелкоклеточный рак легкого, рак яичника.
Топотекан в комбинации с цисплатином — при лечении больных с рецидивирующим или персистирующим раком шейки матки с гистологически подтвержденной стадией IVВ, при которой не показаны хирургическое лечение и/или лучевая терапия.

топотекан следует растворять и далее разводить непосредственно перед применением.
Начальная доза. Перед началом первого курса лечения топотеканом у пациентов исходный уровень нейтрофилов должен быть ≥1,5•10⁹/л, тромбоцитов ≥100•10⁹/л и уровень гемоглобина ≥9 г/дл.
Взрослые и больные пожилого возраста
Рак яичника и мелкоклеточный рак легкого
В/в инфузия в течение 30 мин ежедневно на протяжении 5 дней подряд с перерывом 3 нед между началом каждого курса. Рекомендуется не менее 4 курсов для достижения прогресса в лечении, поскольку среднее время ответа на лечение, по данным клинических исследований, составляло 8–11 нед при лечении больных раком яичника и 6,1 нед — при лечении больных мелкоклеточным раком легкого.
В клинических исследованиях при лечении рака яичника у 18% пациентов был достигнут первичный ответ на лечение после 5 и более курсов терапии.
Начальная доза
Рекомендуемая доза топотекана — 1,5 мг/м²/сут в течение 5 дней ежедневно.
Последующие дозы
Нельзя продолжать лечение топотеканом, пока количество нейтрофилов не будет составлять ≥1•10⁹/л, количество тромбоцитов — ≥100•10⁹/л и уровень гемоглобина — ≥9 г/дл (после трансфузии в случае необходимости).
Для пациентов с тяжелой нейтропенией (количество нейтрофилов ≤0,5•10⁹/л) в течение ≥7 дней или тяжелой нейтропенией, сопровождающейся лихорадкой или инфекционными проявлениями, или для пациентов, лечение которых было отложено в связи с нейтропенией, схема лечения может быть такой:
назначить сниженную дозу 1,25 мг/м²/сут (или при необходимости последовательно снижать дозу до 1,00 мг/м²/сут) или
профилактически назначить колониестимулирующие факторы при последовательных курсах для поддержания интенсивности дозирования начиная с 6-го дня курса (день после окончания приема топотекана). Если нейтропения удерживается в результате введения колониестимулирующего фактора, дозу топотекана следует снижать.
Дозы следует аналогично снижать, если количество тромбоцитов <25•10⁹/л.
Если при применении препарата в дозе 1,0 мг/м² сохраняется необходимость дальнейшего снижения дозы с целью предотвращения побочных реакций, применение топотекана отменяли (по данным клинических исследований).
Рак шейки матки
Начальная доза
Рекомендуемая доза топотекана — 0,75 мг/м², которая применяется как ежедневная 30-минутная в/в инфузия 1 раз в сутки в 1; 2 и 3-й день. Цисплатин применяется как в/в инфузия в 1-й день в дозе 50 мг/м² после введения дозы топотекана. Такой режим лечения повторяется каждый 21-й день на протяжении 6 курсов или до тех пор, пока будет прогрессировать болезнь.
Последующие дозы
Нельзя продолжать лечение топотеканом, пока количество нейтрофилов не будет составлять ≥1•10⁹/л, количество тромбоцитов — ≥100•10⁹/л и уровень гемоглобина — ≥9 г/дл (после трансфузии, если необходимо).
Для лечения пациентов, у которых развилась фебрильная нейтропения (количество нейтрофилов <1•10⁹/л с повышением температуры тела до 38 °С и выше), необходимо снижать дозу топотекана на 20% (до 0,60 мг/м²) для последующих курсов.
Для лечения пациентов, количество тромбоцитов которых уменьшилось до уровня <10•10⁹/л, следует также снижать дозу топотекана на 20% (до 0,60 мг/м²).
Как альтернатива снижению дозы в случае развития у больных фебрильной нейтропении рекомендуется применение колониестимулирующих факторов после последующего курса (до снижения дозы), начиная с 4-го дня курса (через 24 ч после завершения лечения топотеканом).
Если фебрильная нейтропения развилась несмотря на применение колониестимулирующих факторов, рекомендуется дальнейшее снижение дозы топотекана на 20% — до 0,45 мг/м² для последующих курсов.
Дозирование при нарушении функции почек
Монотерапия
Рекомендуемая доза для пациентов с клиренсом креатинина 20–39 мл/мин составляет 0,75 мг/м²/сут. Для пациентов с клиренсом креатинина ≥40 мг/мл дозу менять не требуется. Данных недостаточно относительно рекомендаций дозирования для пациентов с клиренсом креатинина <20 мг/мин. Рекомендации по дозированию топотекана для лечения больных с умеренной почечной недостаточностью (20–30 мл/мин) базируются на основании исследований с привлечением больных раком яичника и мелкоклеточным раком легкого.
Комбинированная терапия
Рекомендуется начинать лечение топотеканом в комбинации с цисплатином больных раком шейки матки только в том случае, если уровень креатинина составляет ≤1,5 мг/дл. Если при проведении комбинированной топотекан-цисплатин-терапии уровень креатинина в сыворотке крови будет >1,5 мг/дл, рекомендуется тщательно взвесить возможность снижения дозы и/или продолжения лечения цисплатином. В случае прекращения лечения цисплатином данных относительно продолжения монотерапии топотеканом больных раком шейки матки недостаточно.
Дозирование при нарушении функции печени
Изменять дозу у пациентов с нарушением функции печени не требуется, если уровень билирубина в пределах 1,5–10 мг/дл. Пациенты с нарушенной функцией печени хорошо переносили дозу 1,5 мг/м² на протяжении 5 дней каждые 3 нед, хотя отмечали незначительное снижение клиренса топотекана.
Дозирование для детей
Назначение топотекана для лечения детей не рекомендуется, поскольку существуют ограниченные данные его применения в педиатрии.
Режим дозирования при комбинации с другими препаратами
Доза топотекана при применении с другими цитотоксическими препаратами может быть изменена (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Способ введения
Для растворения 4 мг топотекана во флакон следует добавить 4 мл стерильной воды для инъекций. Образующийся р-р будет содержать топотекан в концентрации 1 мг/мл. Дальнейшее разведение этого р-ра осуществляется соответствующими объемами или 0,9% р-ра натрия хлорида для в/в инфузий, или 5% р-ром декстрозы для в/в инфузий для получения р-ра с необходимой концентрацией топотекана 25–50 мкг/мл.

повышенная чувствительность к топотекану; период беременности и кормления грудью; выраженная миелосупрессия, перед началом первого курса лечения, когда исходный уровень нейтрофильных гранулоцитов составлял <1,5•10⁹/л и/или уровень тромбоцитов ≤100•10⁹/л.

классифицируются по органам, системам и по частоте их возникновения. По частоте разделены на такие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1000), очень редко (<1/10 000), включая отдельные случаи.
Клинические исследования топотекана, как правило, не включают плацебо, поэтому фоновые нормы не учитываются при определении категории частоты, а принимаются во внимание все отчеты о побочных явлениях. Частота возникновения определяется по стандартной дозе топотекана, назначенной согласно показаниям.
Инфекции и инвазии: часто — инфекция, сепсис (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто — анемия, фебрильная нейтропения, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.
Тяжелую нейтропению отмечали приблизительно у 80% больных; сопровождавшуюся лихорадкой или инфекцией — у 20%, сепсисом — у 45% больных.
Тяжелая тромбоцитопения — у 27% больных.
Умеренную и среднетяжелую анемию отмечали приблизительно у 36% больных.
Частота возникновения неизвестна — тяжелое кровотечение (ассоциированное с тромбоцитопенией).
Нейтропения и тромбоцитопения возникали обычно на протяжении 2 нед лечения и в большинстве случаев длились не более 7 дней. В 11% случаев нейтропения продолжалась более 7 дней.
Со стороны иммунной системы: часто — гиперчувствительность, включая кожную сыпь.
Метаболизм и нарушение пищеварения: очень часто — анорексия (иногда тяжелая).
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — диарея, тошнота и рвота (иногда тяжелая), боль в животе, запор, стоматит.
Со стороны гепатобилиарной системы: часто — гипербилирубинемия.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция.
Общие нарушения и нарушения в месте введения: очень часто — астения, слабость, гипертермия; часто — недомогание; очень редко — отеки как результат выпотевания жидкости из сосудов.
Явления выпотевания жидкости из сосудов имеют умеренный характер и не нуждаются в большинстве случаев в проведении специфической терапии.
Данных о кардиотоксичности, нейротоксичности или другой органной токсичности при применении топотекана не выявлено.
Длительное лечение топотеканом не приводило к повышению токсичности.

топотекан может применять только специалист, имеющий опыт лечения цитостатическими препаратами.
Гематологическая токсичность препарата дозозависима, поэтому следует регулярно контролировать картину периферической крови, в том числе количество тромбоцитов.
Как и другие цитотоксические средства, топотекан может приводить к развитию тяжелой миелосупрессии. Миелосупрессию, приводящую к сепсису, отмечали у 5% пациентов, принимавших топотекан. Сообщалось о случаях смерти в результате сепсиса у пациентов, которые лечились топотеканом (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
При применении топотекана в комплексной терапии с другими цитостатиками может возникнуть необходимость в коррекции дозы топотекана (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Период беременности и кормления грудью. Как и другие цитотоксические средства, топотекан может оказывать негативное влияние на плод, поэтому его применение в период беременности противопоказано. Женщина должна быть предупреждена о необходимости предохранения от беременности во время лечения топотеканом. Если во время лечения топотеканом наступила беременность, необходимо немедленно соообщить об этом врачу. Следует использовать эффективные средства контрацепции в период лечения топотеканом.
Топотекан противопоказан в период кормления грудью. Хотя данных относительно экскреции топотекана в грудное молоко нет, женщинам, получающим лечение топотеканом, рекомендуется прекратить кормление грудью.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Рекомендуется соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с потенциально опасными механизмами, если у пациента отмечается индивидуальная реакция на препарат в виде повышенной утомляемости и астении.

как и при применении других миелосупрессивных цитотоксичных препаратов, при комбинированном применении топотекана с другими цитотоксичными препаратами (например паклитакселом или этопозидом) возможно усиление миелосупрессивного эффекта, что требует снижения дозы препарата. Однако при применении с препаратами платины взаимодействие этих средств зависит от последовательности их введения, от того, на какой день курса лечения (1-й или 5-й) назначаются препараты платины. Если цисплатин или карбоплатин будут назначены в 1-й день курса лечения топотеканом, дозы препарата следует снизить по сравнению с дозами, назначаемыми на 5-й день курса лечения.
При одновременном применении топотекана с гранисетроном, ондансетроном, морфином или ГКС не отмечено существенного влияния на фармакокинетику топотекана.
При сочетанном применении топотекана (0,75 мг/м²/сут на протяжении 5 последовательных дней) и цисплатина (60 мг/м²/сут в 1-й день) при лечении больных раком яичника средний плазменный клиренс топотекана в 5-й день слегка снижался по сравнению с его уровнем в 1-й день. Как результат, системное распределение общего топотекана при измерении AUC и C_max в 5-й день увеличивалось на 12 и 23% соответственно. Фармакокинетических данных о применении топотекана (0,75 мг/м²/сут на протяжении 3 последовательных дней) и цисплатина (60 мг/м²/сут в 1-й день) при лечении больных раком яичника нет.

специфического антидота нет. Основными вероятными проявлениями передозировки являются миелосупрессия и стоматит. Лечение симптоматическое.