ТОПИРАМАТ (TOPIRAMATUM) Действующее вещество
противоэпилептическое средство группы сульфатзамещенных моносахаридов. Топирамат снижает частоту возникновения потенциалов действия, характерных для нейрона в состоянии стойкой деполяризации, что свидетельствует о зависимости блокирующего действия топирамата на натриевые каналы от состояния нейрона. Топирамат потенцирует активность ГАМК в отношении некоторых подтипов ГАМК-рецепторов (в том числе ГАМКA-рецепторов), а также модулирует активность самих ГАМКA-рецепторов, препятствует активации каинатом чувствительности каинат/АМПК-рецепторов к глутамату, не влияет на активность N-метил-D-аспартата в отношении NMDA-рецепторов.
После приема препарата внутрь топирамат быстро и эффективно абсорбируется в ЖКТ. Биодоступность после приема в дозе 100 мг — около 81%. Прием пищи не оказывает клинически значимого действия на биодоступность топирамата. У здоровых добровольцев среднее значение Cmax после многократного приема внутрь по 100 мг 2 раза в сутки составляет 6,76 мкг/мл. Связывание с белками плазмы крови составляет 13–17%. После однократного приема внутрь в дозе до 1200 мг объем распределения составляет 0,55–0,8 л/кг массы тела; его величина зависит от пола. У женщин значения составляют примерно 50% величин, наблюдаемых у мужчин, что связывают с более высоким содержанием жировой ткани в организме женщин. После однократного приема внутрь фармакокинетика топирамата носит линейный характер, плазменный клиренс остается постоянным и составляет 20–30 мл/мин, а AUC в диапазоне доз от 100 до 400 мг увеличивается пропорционально дозе. У пациентов с нормальной функцией почек для достижения равновесного состояния может понадобиться от 4 до 8 дней.
Около 20% топирамата биотрансформируется с образованием 6 метаболитов, 2 из которых в основном сохраняют структуру топирамата и либо не обладают противосудорожной активностью, либо проявляют ее в минимальной степени. Топирамат и его метаболиты выводятся преимущественно с мочой. После многократного приема препарата по 50 и 100 мг 2 раза в сутки T½ в среднем составляет 21 ч. У пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина <60 мл/мин) почечный и плазменный клиренс топирамата снижается. Время достижения равновесного состояния у пациентов c умеренными или выраженными нарушениями функции почек составляет от 10 до 15 дней. У пациентов с умеренно и сильно выраженными нарушениями функции печени плазменный клиренс снижается. У лиц пожилого возраста плазменный клиренс топирамата не изменяется.
парциальные или генерализованные тонико-клонические припадки у взрослых и детей (в качестве монотерапии или в комбинации с другими противосудорожными средствами); припадки, связанные с синдромом Леннокса — Гасто, у взрослых и детей (в качестве средства дополнительной терапии).
при применении топирамата в составе комбинированной терапии с другими противосудорожными препаратами у взрослых пациентов минимальная эффективная доза составляет 200 мг/сут. Средняя суточная доза составляет 200–400 мг, кратность приема — 2 раза в сутки. Рекомендуют начинать лечение с дозы 25–50 мг 1 раз в сутки на ночь в течение 1 нед. Далее следует повышать дозу на 25–50 мг с интервалами в 1–2 нед до подбора эффективной дозы. Кратность приема — 2 раза в сутки. При необходимости возможно повышение суточной дозы до максимальной — 1600 мг. Критерием подбора дозы служит клинический эффект. У некоторых пациентов эффект достигается при приеме топирамата 1 раз в сутки. При применении топирамата в составе комбинированной терапии с другими противосудорожными препаратами у детей в возрасте старше 2 лет рекомендуемая суммарная суточная доза составляет от 5 до 9 мг/кг и принимается в 2 приема. Подбор дозы начинают с 25 мг/сут (или менее, из расчета 1–3 мг/кг массы тела в сутки) на ночь в течение 1 нед. В дальнейшем с недельными или двухнедельными интервалами дозу можно повышать на 1–3 мг/кг, принимая препарат в 2 приема. При подборе дозы следует руководствоваться клиническим эффектом. Суточная доза до 30 мг/кг массы тела обычно хорошо переносится. Топирамат можно принимать вне зависимости от приема пищи.
При применении топирамата в качестве монотерапии следует учитывать возможное влияние отмены сопутствующей противосудорожной терапии на частоту припадков. В тех случаях, когда нежелательно резко отменять сопутствующую терапию, дозы препаратов снижают постепенно, снижая дозу на 1/3 каждые 2 нед. При отмене препаратов, являющихся индукторами микросомальных печеночных ферментов, концентрации топирамата в плазме крови будут возрастать. В таких ситуациях при наличии клинических показаний дозу топирамата можно снизить. Взрослым в начале проведения монотерапии топирамат следует принимать по 25 мг 1 раз в сутки перед сном в течение 1 нед. Затем дозу повышают с интервалом в 1–2 нед на 25–50 мг/сут (суточную дозу делят на 2 приема). При непереносимости такого режима терапии дозу повышают на меньшую величину или через большие интервалы. Дозу подбирают в зависимости от клинического эффекта. Рекомендуемая доза составляет 100 мг/сут, максимальная суточная доза — 500 мг. В некоторых случаях при монотерапии рефрактерной к лечению эпилепсии доза топирамата может составлять 1000 мг/сут. Детям старше 2 лет при монотерапии в первую неделю лечения топирамат назначают в дозе 0,5–1 мг/кг массы тела в сутки (суточную дозу делят на 2 приема). Величина дозы и скорость ее повышения определяются клинической эффективностью и переносимостью терапии. В среднем дозу повышают с интервалом в 1–2 нед на 0,5–1 мг/кг/сут. Диапазон доз при монотерапии топираматом у детей старше 2 лет составляет 3–6 мг/кг/сут. При недавно диагностированных парциальных припадках доза может составлять до 500 мг/сут. Препарат принимают 2 раза в сутки. При назначении препарата больным с умеренно или сильно выраженными нарушениями функции почек следует учитывать, что для достижения равновесного состояния у данной категории больных может понадобиться 10–15 дней, в отличие от 4–8 дней у больных с нормальной функцией почек. Поскольку топирамат удаляется из крови при гемодиализе, в дни его проведения следует назначать дополнительную дозу препарата, равную половине суточной дозы, в 2 приема (до и после процедуры). Отменять топирамат следует постепенно, чтобы свести к минимуму возможность повышения частоты припадков. Рекомендуется каждую неделю снижать дозу на 100 мг.
повышенная чувствительность к топирамату.
часто (особенно в период подбора дозы) — атаксия, нарушение концентрации внимания, спутанность сознания, головокружение, чувство усталости, парестезии, сонливость, нарушение мышления, редко — возбуждение, амнезия, анорексия, афазия, депрессия, эмоциональная лабильность, нарушения речи, диплопия, нистагм, нарушение зрения, извращение вкуса; в отдельных случаях — повышение показателей функциональных печеночных проб, гепатит, печеночная недостаточность (при одновременном применении с другими лекарственными средствами), редко — тошнота, нефролитиаз, уменьшение массы тела.
адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности топирамата в период беременности не проводилось, поэтому его назначение возможно только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Выведение топирамата с грудным молоком не изучалось в ходе контролируемых исследований. Ограниченное число наблюдений позволяет предположить, что топирамат выделяется с грудным молоком. При необходимости применения топирамата следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
Отменять топирамат следует постепенно, чтобы свести к минимуму возможность повышения частоты припадков. При применении топирамата может повышаться риск образования камней в почках, особенно у больных с предрасположенностью к нефролитиазу, а также на фоне применения других препаратов, способствующих развитию нефролитиаза. Для снижения риска развития нефролитиаза следует увеличить объем потребляемой жидкости. Если на фоне приема топирамата у пациента уменьшается масса тела, следует корректировать режим питания. У пациентов с нарушениями функции печени топирамат следует применять с осторожностью из-за возможного снижения клиренса этого препарата. Пациентам, принимающим топирамат, следует воздерживаться от употребления алкоголя. Топирамат нельзя назначать детям в возрасте до 2 лет. С осторожностью следует назначать топирамат пациентам, занимающимся потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций, так как при его применении возможны сонливость и головокружение.
при одновременном применении с карбамазепином, вальпроевой кислотой, фенобарбиталом, примидоном топирамат не оказывает влияния на значение их равновесных концентраций в плазме крови. Одновременное применение топирамата в отдельных случаях приводило к повышению концентрации фенитоина. Фенитоин и карбамазепин при одновременном применении снижают концентрацию топирамата в плазме крови. При одновременном применении вальпроевая кислота не влияет на концентрацию топирамата в плазме крови. При сочетанном применении однократной дозы топирамата AUC дигоксина уменьшалась на 12%. При сочетанном применении с топираматом пероральных контрацептивов, содержащих норэтиндрон и этинилэстрадиол, топирамат не оказывал существенного влияния на клиренс норэтиндрона, однако плазменный клиренс эстрогенного компонента значительно возрастал. Таким образом, при сочетанном приеме топирамата с пероральными контрацептивами их эффективность может быть снижена. При сочетанном приеме метформина и топирамата средние значения Cmax и AUC метформина повышаются соответственно на 18 и 25%, тогда как среднее значение клиренса снижается на 20%, при этом плазменный клиренс топирамата снижается. Клиническая значимость этого взаимодействия не установлена. При одновременном применении топирамата с препаратами, предрасполагающими к нефролитиазу, возможно повышение риска образования камней в почках.
возможно усиление проявлений описанных побочных эффектов.
Лечение: промывание желудка; при необходимости проводят симптоматическую терапию. Применение активированного угля не показано, поскольку экспериментально установлено, что активированный уголь не адсорбирует топирамат. Эффективным способом выведения топирамата из организма является гемодиализ.