ТЕНОФОВИР (TENOFOVIRUM) Действующее вещество

тенофовира дизопроксила фумарат — это соль фумаровой кислоты и сложного эфира бис-изопропоксикарбонилоксиметила, производное тенофовира. In vivo тенофовира дизопроксила фумарат превращается в тенофовир, нециклический фосфонатный нуклеозид (нуклеотид) — аналог 5΄-АМФ. Тенофовир оказывает ингибирующее действие на ВИЧ-1-обратную транскриптазу.
Тенофовира дизопроксила фумарат для преобразования в тенофовир нуждается в предшествующем гидролизе диэфира и дальнейшем фосфориллировании клеточными ферментами до образования тенофовира дифосфата. Тенофовир дифосфат подавляет активность обратной транскриптазы HIV-1, конкурируя с натуральным субстратом деоксиаденозин-5΄-трифосфатом, и после слияния с ДНК перерывает ее цепочку. Тенофовира дифосфат является слабым ингибитором α-, β-полимеразы ДНК млекопитающих и митохондриальной γ-полимеразы ДНК.
Противовирусная активность тенофовира относительно лабораторных и донорских штаммов ВИЧ-1 была оценена на колонии лимфобластоидных клеток, клетках-предшественниках моноцитов/макрофагов и лимфоцитах периферической крови. 50% эффективной концентрации (ЭК₅₀) тенофовира — в пределах 0,04–8,5 мкмоль. В комбинированных исследованиях препаратов тенофовира с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (абакавир, диданозин, ламивудин, ставудин, зальцитабин, зидовудин), ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (делавирдин, эфавиренз, невирапин) и ингибиторами протеазы (ампренавир, индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир) наблюдался дополнительный синергический эффект. Тенофовир проявлял противовирусную активность относительно культуры клеток против подтипов ВИЧ-1 A, B, C, D, E, F, G, O (ЭК₅0 в пределах 0,5–2,2 мкмоль) и оказывал выборочную активность на штаммы ВИЧ-2 (ЭК₅0 в пределах 1,6–4,9 мкмоль). Резистентность: из клеточной культуры были выделены штаммы ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к тенофовиру. Эти вирусы проявили мутацию K65R к обратной транскриптазе и снижение в 4 раза чувствительности к тенофовиру.
Среди некоторых нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы выявлена перекрестная резистентность. Мутация K65R селектировалась за тенофовиром и также селектировалась у некоторых ВИЧ-инфицированных пациентов, которые принимали абакавир, диданозин или зальцитабин. Штаммы ВИЧ с этой мутацией также проявили снижение чувствительности к эмтрицитабину и ламивудину. Итак, перекрестная резистентность среди этих препаратов возможна у пациентов, инфицированных вирусами с мутацией K65R. Выделенные у пациентов (n=20), инфицированных ВИЧ-1, который выявил в среднем три зидовудин-ассоциированные аминокислотные мутации обратной транскриптазы (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F или K219Q/E/N), штаммы ВИЧ-1 показали 3,1-кратное снижение чувствительности к тенофовиру. Мультинуклеозидная резистентность ВИЧ-1 с двойной вставкой T69S в обратной транскриптазе показала снижение чувствительности к тенофовиру.
В клинических исследованиях, проведенных с участием пациентов, ранее получавших лечение, оценивали противовирусную активность тенофовира против штаммов ВИЧ-1, резистентных к нуклеозидным ингибиторам. Вирусологический ответ на тенофовир не снижался у пациентов с ВИЧ-1, которые проявили резистентность к абакавиру/эмтрицитабину/ламивудину, ассоциированную с мутацией M184V. Пациенты, применявшие тенофовир, ВИЧ-1 у которых проявил ≥3 мутаций, ассоциированных с резистентностью к зидовудину, которые включали M41L или L210W мутации обратной транскриптазы, продемонстрировали сниженный ответ на терапию тенофовиром.
Фармакокинетика. Фармакокинетические свойства тенофовира оценивали у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов. Фармакокинетика тенофовира у этих групп была подобной.
Абсорбция. При пероральном применении натощак биодоступность тенофовира составляет приблизительно 25%. После перорального применения натощак разовой дозы 300 мг у ВИЧ-1 инфицированных пациентов C_max в крови достигалась через 1,0±0,4 ч. Значение C_max и AUC составляли 296±90 нг/мл и 2287± 685 нг/ч/мл соответственно.
Фармакокинетика тенофовира является дозозависимой в пределах доз 75–600 мг, многоразовое применение дозы не влияет на фармакокинетику.
Влияние пищи на абсорбцию при пероральном приеме. Применение тенофовира после еды с высоким содержимым жиров (≈700 до 1000 ккал, содержит 40–50% жира) повышает пероральную биодоступность с одновременным повышением AUC_0-∞ тенофовира на ≈40% и C_max — на ≈14%. Однако применение с низкокалорийной пищей не имеет значительного влияния на фармакокинетику тенофовира по сравнению с приемом натощак. Пища замедляет достижение C_max тенофовира приблизительно на 1 ч. C_max и AUC тенофовира составляет 326±119 нг/мл и 3324± 370 нг/ч/мл после многоразового приема доз тенофовира 300 мг 1 раз в сутки после еды, когда содержание пищи не контролировалось.
Распределение. In vitro связывание тенофовира с плазмой крови или плазменными белками составляло <0,7 и 7,2% соответственно в пределах концентрации тенофовира 0,01–25 мг/мл. Объем распределения в состоянии равновесия составляет 1,3 (0,6 л/кг массы тела) и 1,2 (0,4 л/кг после в/в введения тенофовира 1,0 мг/кг и 3,0 мг/кг.
Метаболизм и выведение. После в/в введения тенофовира около 70–80% его дозы определяется в моче в неизменном виде в течении 72 ч после применения. После разового перорального приема дозы препарата T_½ тенофовира составляет приблизительно 17 ч. После многоразового приема доз по 300 мг 1 раз в сутки (после еды), 10% принятой дозы определяется в моче на протяжении 24 ч.
Тенофовир элиминируется путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. Возможна конкуренция за выведение с другими веществами, которые тоже выделяются почками.
Особые группы. Недостаточно данных, чтобы адекватно оценить потенциальные фармакокинетические отличия среди представителей различных рас.
Фармакокинетика тенофовира подобная для женщин и мужчин.
Фармакокинетические исследования не проводились у детей (<18 лет) и людей пожилого возраста (>65 лет).
Фармакокинетика тенофовира после приема одноразовой дозы 300 мг изучалась у неинфицированных ВИЧ пациентов с нарушениями функции печени от умеренной до тяжелой степени. Нет значительных изменений в фармакокинетике тенофовира у больных с нарушениями функции печени по сравнению с лицами без таких нарушений. Пациенты с нарушениями функции печени в корекции дозы не нуждаются.
У лиц с нарушенной функцией почек изменяется фармакокинетика тенофовира. У пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин или с терминальной стадией почечной недостаточности (ESRD), требующей проведения диализа, C_max и AUC_0-∞ тенофовира возрастают. Рекомендуется корригировать интервал дозирования для пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин или с терминальной стадией почечной недостаточности, которые нуждаются в проведении диализа.

лечение ВИЧ-1-инфекции в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

взрослые: рекомендованная доза составляет 300 мг 1 раз в сутки перорально, независимо от приема пищи.
Пациенты пожилого возраста: следует осторожно подбирать дозу для пациентов пожилого возраста, учитывая более высокую частоту нарушений функции печени, почек или сердца, сопутствующих заболеваний или приема другого лекарственного средства.
Почечная недостаточность. При применении тенофовира у пациентов со средней или тяжелой почечной недостаточностью действие препарата повышалось. Поэтому интервал между приемом доз тенофовира следует подбирать для пациентов с уровнем клиренса креатинина <50 мл/мин.
Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов со слабовыраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина — 50–80 мл/мин.). Для этих больных необходим постоянный контроль за уровнем клиренса креатинина и уровнем фосфата в плазме крови.
Не проводилась оценка фармакокинетики тенофовира у пациентов, которые не находятся на гемодиализе, с клиренсом креатинина <10 мл/мин, поэтому нет рекомендаций относительно дозирования для таких пациентов.

гиперчувствительность к любому из компонентов препарата. Тенофовир не следует принимать в комбинации с препаратами, содержащими тенофовира дизопроксила фумарат. Пациенты в возрасте <18 лет.

нарушения со стороны ЦНС: головокружение.
Со стороны иммунной системы: аллергические реакции.
Метаболизм и нарушения в процессе пищеварения: гипофосфатемия, лактатацидоз.
Со стороны органов дыхания: одышка.
Со стороны пищеварительной системы: диарея, тошнота, рвота, метеоризм, боль внизу живота, повышение уровня амилазы, панкреатит.
Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня печеночных ферментов, гепатит.
Со стороны кожи: сыпь.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: миопатия и остеомаляция (ассоциированные с патологией проксимальных канальцев).
Со стороны почек и мочевыделительной системы: почечные нарушения, почечная недостаточность, ОПН, синдром Фанкони, патология проксимальных канальцев, протеинурия, повышение уровня креатинина, острый некроз канальцев, нефрогенный несахарный диабет, полиурия, интерстициальный нефрит (включая острые случаи).
Общие расстройства: астения.

тенофовир не следует применять в комбинации с препаратами, содержащими тенофовира дизопроксила фумарат, поскольку он является составляющей этих препаратов.
Лактатацидоз/выраженное увеличение печени со стеатозом. При применении аналогов нуклеозидов отдельно или сочетанно с другими антиретровирусными препаратами были сообщения о лактатацидозе, выраженном увеличении печени со стеатозом, включая летальный исход. Большинство таких случаев наблюдалось у женщин. Ожирение и применение нуклеозидов длительного действия могут быть факторами риска. Особенно осторожно следует применять аналоги нуклеозидов у пациентов с известными факторами риска при заболевании печени, однако такие случаи были зарегистрированы у пациентов и без наличия известных факторов риска. Лечение тенофовиром человека, у которого появились клинический или лабораторный признаки лактатацидоза или явной гепатотоксичности (которые могут включать увеличение печени и стеатоз даже при отсутствии выраженного повышения уровня трансаминаз), необходимо прекратить.
Пациенты, одновременно инфицированные ВИЧ и вирусом гепатита В. Перед началом антиретровирусной терапии рекомендуется всем ВИЧ-инфицированным пациентам сделать анализ на наличие хронического гепатита В. Тенофовир не одобрен для лечения хронических инфекций вируса гепатита В. Безопасность и эффективность тенофовира не установлены для пациентов, одновременно инфицированных гепатитом В и ВИЧ. Были сообщения о выраженном резком обострении гепатита В у пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ и гепатитом В, прекративших принимать тенофовир. У пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ и гепатитом В, которые прекратили принимать тенофовир, требуется клинический и лабораторный контроль функции печени как минимум на протяжении нескольких месяцев.
Почечные нарушения. Тенофовир в основном выделяется почками. При применении тенофовира выявлены почечные нарушения, включающие ОПН и синдром Фанкони (поражение почечных канальцев с тяжелой гипофосфатемией).
Рекомендуется у всех пациентов определять клиренс креатинина до начала лечения, а также в течение терапии. У пациентов с угрозой почечной недостаточности необходим постоянный контроль уровня клиренса креатинина и фосфора в плазме крови.
Коррекция интервала между дозами тенофовира и тщательный контроль функции почек рекомендуются для всех пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин.
Нет информации относительно безопасности и эффективности применения тенофовира у пациентов с почечной недостаточностью, которые соблюдали рекомендации по дозированию. Поэтому потенциальную пользу от приема тенофовира необходимо оценивать по сравнению с потенциальным риском токсического влияния на почки.
Следует избегать приема тенофовира одновременно или после недавнего применения нефротоксических действующих веществ.
Влияние на костую ткань при лечении тенофовиром. При проведении клинического исследования наблюдалось снижение начального уровня минеральной плотности костной ткани в костях поясничного отдела и бедренных костях во время лечения тенофовиром или в группе активного контроля. Большинство случаев снижения минеральной плотности костной ткани наблюдалось на протяжении первых 24–48 нед и сохранялось в течение 144 нед исследования.
У ВИЧ-инфицированных пациентов с патологическими переломами костей в анамнезе и риском развития остеопении следует наблюдать за состоянием костей. Если имеется подозрение на аномалию костей, необходимо провести соответствующую консультацию.
Сообщалось о случаях остеомаляции (связанные с патологией проксимальных почечных канальцев), которые ассоциировались с применением тенофовира.
Распределение в жировой ткани. У пациентов, получавших антиретровирусную терапию, наблюдали перераспределение/аккумуляцию жировой ткани тела, включая ожирение на участке живота, дорсоцервикальное отложение жира (горб бизона), потерю жировой ткани на конечностях, потерю жировой ткани на лице, увеличение груди и кушингоподобный вид. Механизм и продолжительность последствия этих случаев неизвестны. Причинно-следственная связь не установлена.
Синдром иммунного восстановления. Сообщалось о синдроме иммунного восстановления у пациентов, применявших комбинированную антиретровирусную терапию, в том числе тенофовир. Во время начальной фазы комбинированного антиретровирусного лечения у пациентов, чья иммунная система реагирует на лечение, может развиться восспалительная реакция на замедленные или остаточные оппортунистические инфекции (инфекции, вызванные Mycobacterium avium, цитомегаловирусная инфекция, пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii, или туберкулез), которые могут потребовать дальнейшей оценки и лечения.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Исследований относительно изучения влияния препарата на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами не проводилось. Пациенты должны быть проинформированы о возможном головокружении при лечении тенофовиром.
Применение в период беременности или кормления грудью. Контролируемых исследований у беременных не проводилось. Поскольку исследования на влияние репродуктивной функции у животных не всегда позволяют предусмотреть реакцию у человека, тенофовир можно применять в период беременности по жизненными показаниями, когда польза от применения превышает потенциальный риск для плода.
Женщины, кормящие грудью: не рекомендуется ВИЧ-инфицированным матерям кормить грудью младенцев для предотвращения риска постнатальной передачи ВИЧ. Неизвестно о проникновении тенофовира в человеческое грудное молоко. В связи с риском передачи ВИЧ-инфекции и возможностью возникновения тяжелых побочных реакций у ребенка грудного возраста женщина не должна кормить грудью на протяжении периода терапии тенофовиром.
Дети. Безопасность и эффективность у пациентов в возрасте <18 лет не установлены, поэтому препарат не следует применять в педиатрической практике.

сочетанное применение тенофовира и диданозина в дозе 400 мг/сут приводит к повышению системного действия диданозина. Необходим строгий контроль за состоянием здоровья пациентов, которые одновременно применяют тенофовир и диданозин, в связи с проявлением побочных эффектов, связанных с диданозином (панкреатит, лактоцидоз). Супрессия количества лимфоцитов CD4 наблюдалась у пациентов, которые получали тенофовир с диданозином в дозе 400 мг/сут.
Взрослым с массой тела >60 кг дозу диданозина следует снизить до 250 мг, если он назначается сочетанно с тенофовиром. Нет доступной информации относительно рекомендаций по коррекции дозы диданозина у пациентов с массой тела <60 кг.
Атазанавир и лопинавир/ритонавир проявили способность повышать концентрацию тенофовира. Механизм такого взаимодействия неизвестен. Пациенты, получающие атазанавир и лопинавир/ритонавир и тенофовир, должны находиться под строгим наблюдением в связи с вероятностью проявления нежелательных тенофовирассоциированных явлений. Лицам, у которых розвились побочные эффекты вследствие приема тенофовира, необходимо прекратить его применение.
Тенофовир уменьшает С_max атазанавира. При одновременном назначении с тенофовиром рекомендуется принимать атазанавир 300 мг сочетанно с ритонавиром 100 мг. Атазанавир без ритонавира не следует применять сочетанно с тенофовиром.
Тенофовир главным образом выделяется почками путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. Одновременное применение тенофовира с препаратами, которые ослабляют функцию почек или конкурируют за активную канальцевую секрецию, может повысить концентрацию в плазме крови тенофовира и других препаратов, которые выделяются почками, в связи с конкурированием за этот путь выведения. Примерами могут быть ацикловир, валацикловир, ганцикловир.
Повышение концентрации тенофовира способствует появлению нежелательных тенофовирассоциированных явлений, в том числе почечных расстройств.

в случае передозировки терапия симптоматическая.
Тенофовир эффективно выводится путем гемодиализа, коэффициент экстракции составляет около 54%.

при температуре не выше 25 °С.