СОЛИФЕНАЦИН (SOLIFENACINUM) Действующее вещество

Механизм действия. Солифенацин является конкурентным антагонистом мускариновых рецепторов, фармакологическое действие которого в первую очередь опосредовано угнетением мускариновых рецепторов М3.
Мочевой пузырь, гиперактивность которого может вызвать такие симптомы, как недержание мочи и/или поллакиурию (частое мочеиспускание, обычно в небольших количествах), иннервируется парасимпатическими холинергическими нервами. Ацетилхолин вызывает сокращение гладких мышц детрузора, в первую очередь через мускариновые М3-рецепторы. Следовательно, угнетение этого подтипа рецепторов солифенацином оказывает спазмолитическое действие на мочевой пузырь, поэтому солифенацин также можно отнести к категории (урологических) спазмолитиков.
Фармакокинетика
Абсорбция
• C_max солифенацина в плазме крови достигается через 3–8 ч после приема.
• t_max не зависит от дозы, C_max и AUC увеличиваются пропорционально дозе в диапазоне от 5 мг до 40 мг.
• Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 90%.
• Прием пищи не влияет на C_max или AUC солифенацина.
Распределение
• Мнимый объем распределения солифенацина после в/в введения составляет примерно 600 л.
• Солифенацин в значительной степени (около 98%) связывается с белками плазмы крови (преимущественно с кислым альфа-1-гликопротеином).
Метаболизм
• Солифенацин в основном метаболизируется через печень (главным образом с помощью CYP 3A4), хотя существуют также другие метаболические пути, которые могут быть вовлечены в метаболизм солифенацина.
• После перорального применения в плазме крови, кроме солифенацина, был обнаружен один фармакологически активный метаболит (4R-гидроксисолифенацин) и три неактивных метаболита (N-глюкуронид, N-оксид и 4R-гидрокси-N-оксид солифенацина).
Элиминация
• Системный клиренс солифенацина составляет примерно 9,5 л/ч.
• Конечный Т_½ солифенацина составляет 45–68 ч.
• Солифенацин выводится преимущественно почками, а также с калом.
• Примерно 11% активного вещества выводится с мочой в неизмененном виде, из метаболитов — примерно 18% N-оксида, 9% 4R-гидрокси-N-оксида и 8% 4R-гидрокси-метаболита (активный метаболит).
Нарушение функции печени
• У пациентов с умеренными нарушениями функции печени (от 7 до 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) C_max не изменяется, AUC увеличивается на 60%, а t_½ удваивается.
• Фармакокинетический профиль солифенацина не определялся у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени.
Нарушение функции почек
• Значения AUC и C_max солифенацина у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек существенно не отличаются от значений у здоровых добровольцев.
• У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина ≤30 мл/мин) экспозиция солифенацина значительно выше, чем в контрольной группе (увеличение C_max примерно на 30%, AUC — более чем на 100% и t_½ - более чем на 60%).
• Существует статистически значимая корреляция между клиренсом креатинина и клиренсом солифенацина.
• Фармакокинетический профиль не определялся для пациентов, находящихся на гемодиализе.

Солифенацин показан для симптоматического лечения недержания мочи и/или поллакиурии и императивных позывов к мочеиспусканию (которые могут возникать у пациентов с синдромом гиперактивного мочевого пузыря).

Рекомендуемая суточная доза: 5 мг 1 раз в сутки (при необходимости дозу можно увеличить до 10 мг 1 раз в сутки).
Нарушение функции почек: коррекция дозы не требуется для пациентов с легкими и умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина >30 мл/мин), хотя пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина ≤30 мл/мин) следует соблюдать особую осторожность и не принимать более 5 мг 1 раз в сутки.
Нарушение функции печени: коррекция дозы не требуется для пациентов с легкими нарушениями функции печени, хотя пациентам с умеренным нарушением функции печени (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) следует применять препарат с особой осторожностью и не назначать более 5 мг в сутки.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к другим ингредиентам лекарственного средства.
Пациентам с задержкой мочи, тяжелыми желудочно-кишечными заболеваниями (включая токсический мегаколон), миастенией или узкоугольной глаукомой, а также пациентам, которые относятся к группе риска возникновения этих состояний.
Пациенты на гемодиализе.
Пациенты с тяжелыми нарушениями функции печени.
Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью или умеренным нарушением функции печени, которые одновременно лечатся ингибитором CYP 3A4 (например, кетоконазолом).

Из-за своего механизма действия солифенацин может вызывать антихолинергические побочные эффекты, которые обычно имеют легкую или умеренную степень тяжести. Частота возникновения этих антихолинергических побочных эффектов зависит от дозы.
Чаще всего описанным побочным эффектом солифенацина была сухость во рту (антихолинергическое побочное действие). Она возникала у 11% пациентов, принимавших 5 мг 1 раз в сутки, у 22% пациентов, принимавших 10 мг 1 раз в сутки, и у 4% пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев сухость во рту была легкой степени тяжести и лишь изредка приводила к прекращению лечения.
Другие распространенные побочные эффекты включают:
– нечеткость зрения
– запор
– тошнота
– диспепсия
– боль в животе.

Общие сведения
• Перед началом лечения солифенацином следует проверить, не обусловлено ли частое мочеиспускание другой причиной (сердечная недостаточность или заболевания почек).
• Если имеется инфекция мочевыводящих путей, следует начать соответствующую антибактериальную терапию.
• Максимальный эффект солифенацина можно определить не ранее, чем через 4 нед.
• Солифенацин следует с осторожностью применять пациентам с:
– Клинически значимой обструктивной дисфункцией мочеиспускания, при которой существует риск задержки мочи
– Обструктивными заболеваниями ЖКТ
– Риск снижения моторики ЖКТ
– Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина ≤30 мл/мин)
– Умеренные нарушения функции печени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью)
– Одновременное лечение сильным ингибитором CYP 3A4, таким как кетоконазол
– Грыжа пищеводного отверстия диафрагмы/желудочно-пищеводный рефлюкс и/или у пациентов, которые одновременно принимают лекарственные средства, которые могут вызвать эзофагит или привести к обострению эзофагита (например, бисфосфонаты)
- Вегетативная нейропатия.
Удлинение интервала QT
• Удлинение интервала QT и torsade de pointes наблюдались у пациентов с такими факторами риска, как имеющийся синдром удлиненного интервала QT и гипокалиемия.
Ангионевротический отек
• У некоторых пациентов, принимавших солифенацин, сообщалось об ангионевротическом отеке с обструкцией дыхательных путей.
• В случае возникновения ангионевротического отека прием солифенацина следует немедленно прекратить и начать соответствующее лечение возникших симптомов.
Анафилактические реакции
• Сообщалось об анафилактических реакциях у некоторых пациентов, получавших солифенацин.
• Пациентам, у которых развиваются анафилактические реакции, лечение солифенацином следует прекратить и начать соответствующую терапию и/или меры.
Беременность. Данные о женщинах, которые забеременели во время применения солифенацина, отсутствуют. Исследования на животных не указывают на прямое негативное влияние на фертильность, развитие эмбриона/плода или течение родов.
Однако потенциальный риск для человека неизвестен, поэтому следует с осторожностью назначать препарат беременным женщинам.
Кормление грудью. Данные по экскреции солифенацина в грудное молоко у человека отсутствуют. У мышей солифенацин и/или его метаболиты проникают в грудное молоко, что приводит к дозозависимому нарушению роста у новорожденных мышат. По этой причине следует избегать применения солифенацина в период кормления грудью.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Поскольку солифенацин, как и другие антихолинергические средства, может приводить к нечеткости зрения и/или сонливости, способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами может быть нарушена.

Фармакодинамические взаимодействия
– Одновременное применение других активных веществ с антихолинергическими свойствами может усилить как терапевтические эффекты, так и (антихолинергические) побочные эффекты (поэтому между окончанием терапии солифенацином и началом другой антихолинергической терапии должно пройти примерно 1 неделя).
– Терапевтический эффект солифенацина может быть снижен при одновременном применении агонистов холинергических рецепторов.
– Кроме того, солифенацин может уменьшать действие препаратов, которые имеют стимулирующее влияние на моторику ЖКТ (таких как метоклопрамид и цизаприд).
Фармакокинетические взаимодействия
Солифенацин метаболизируется преимущественно с помощью CYP 3A4, поэтому необходимо учитывать взаимодействие в этом контексте.
– Ингибиторы CYP 3A4: одновременный прием кетоконазола (200 мг/сут или 400 мг/сут), сильного ингибитора CYP 3A4, приводит к двух- или трехкратному увеличению AUC солифенацина. Поэтому максимальную дозу солифенацина следует ограничить до 5 мг при одновременном применении с кетоконазолом или с другими сильными ингибиторами CYP 3A4, такими как ритонавир, нелфинавир или итраконазол в терапевтических дозах (одновременное лечение солифенацином и сильным ингибитором CYP 3A4 противопоказано пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек или с умеренными нарушениями функции печени, см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
– Другие субстраты CYP 3A4: влияние индукции фермента на фармакокинетические свойства солифенацина и его метаболитов, а также влияние высокоаффинных субстратов CYP 3A4 на экспозицию солифенацина не исследовали. Поскольку солифенацин метаболизируется CYP 3A4, потенциально возможно фармакокинетическое взаимодействие с другими субстратами CYP 3A4 с высоким сродством (например, верапамилом, дилтиаземом) и с индукторами CYP 3A4 (например, рифампицином, фенитоином, карбамазепином).

Симптомы
Передозировка солифенацина сукцината потенциально может привести к тяжелым антихолинергическим эффектам. Наибольшая доза солифенацина сукцината, случайно примененная одному пациенту, составляла 280 мг в течение 5 ч, что привело к изменению психического состояния без необходимости госпитализации.
Лечение
В случае передозировки солифенацина сукцината пациенту следует применить активированный уголь. Промывание желудка является полезным, если его выполнить в течение 1 ч, но не следует вызывать рвоту.
Как известно, при применении других антихолинергических средств симптомы можно лечить следующим образом:
– тяжелые центральные антихолинергические побочные эффекты, такие как галлюцинации или выраженное возбуждение: лечение физостигмином или карбахолом
– судороги или выраженное возбуждение: лечение бензодиазепинами
– дыхательная недостаточность: лечение искусственным дыханием
– тахикардия: лечение блокаторами β-адренорецепторов
– задержка мочи: лечение катетеризацией
– мидриаз: лечение с помощью глазных капель пилокарпина и/или затемнения комнаты пациента.
Как и при применении других антагонистов мускариновых рецепторов, следует соблюдать особую осторожность в случае передозировки у пациентов с известным риском удлинения интервала QT (то есть гипокалиемией, брадикардией или сопутствующим применением лекарственных средств, которые, как известно, удлиняют интервал QT) и у пациентов с уже существующими соответствующими сердечными заболеваниями (например, ишемией миокарда, аритмией или сердечной недостаточностью).