СЕЛЕН* (SELENIUM*) Действующее вещество

селен является металлоидом, близким по свойствам к сере, и одним из наиболее необходимых микроэлементов для организма человека и животных.
Фармакодинамика. Селен имеет несколько многообещающих ролей в организме человека, таких как антиоксидантное, противовоспалительное, антимутагенное, антиканцерогенное, противовирусное, антибактериальное и противогрибковое действие, поддержание гомеостаза костной ткани.
Врожденные и адаптивные иммунные реакции против бактериальных и паразитарных инфекций зависят от достаточного количества селена. Селен принимает участие в стимуляции синтеза антител, особенно IgG и IgM, и активации Т-хелперов наряду с цитотоксическими Т- и NK-клетками. Он также участвует в стимуляции миграции фагоцитирующих клеток и в процессе фагоцитоза.
Селен является незаменимым микроэлементом для поддержания нормального обмена веществ; играет вспомогательную роль в продукции и секреции адипокина лептина, подавляющего чувство голода.
Известна важность селена для развития нервной системы и состояния нейронов, новые данные также указывают на критическую роль селена в нейрогенезе у взрослых особей, а также возможность непосредственного воздействия на активность нейронов путем модулирования окислительно-восстановительных сигнальных событий. Состояние ЦНС, вследствие высокой скорости метаболизма и продукции АФК, в значительной степени зависит от адекватного поступления селена.
Селен играет важную роль в фертильности, имплантации эмбриона, образовании плаценты, синтезе тестостерона, сперматогенезе, а также подвижности сперматозоидов.
Соединения селена проявляют свои цитотоксические эффекты, действуя как прооксиданты и, следовательно, изменяя окислительно-восстановительный гомеостаз опухолевых клеток. Селен проявляет свою прооксидантную активность на трех разных уровнях: окисление тиольных фрагментов белков и ферментов, катализируемых селеном; реакция селена с глутатионом; производство анионов супероксида и образование высокореактивных соединений. Метилированные производные селена вызывают апоптоз в клетках карциномы молочной железы, гепатомы и нейробластомы.
Неорганические соединения селена способствуют генотоксическому стрессу, который может иметь низкую терапевтическую ценность и повышенную угрозу пролиферации злокачественных опухолей. Напротив, органические соединения селена сохраняют значительную противоопухолевую активность наряду с повышенной способностью предотвращать метастазирование, имеют меньше системных и побочных эффектов.
В дерматологии селен в форме сульфида играет альтернативную роль с несколькими механизмами действия. При лечении себорейного дерматита, перхоти и отрубевидного лишая сульфид селена действует как средство, подавляющее рост грибов. Цитостатическая активность сульфида селена, направленная на эпидермис, уменьшает скорость митоза и клеточный цикл в базальном слое, что приводит к уменьшению скорости образования рогового слоя и ограничивает развитие кератоза. Сульфид селена блокирует ферменты, участвующие в росте эпителия. Наконец, исследования показывают, что сульфид селена увеличивает скорость выделения кожного сала.
Люди, потребляющие ежедневно менее 15 мкг селена, имеют склонность к заболеваниям, связанным с дефицитом селена.
К группе риска дефицита селена относятся беременные и кормящие грудью, пациенты, получающие питание парентерально, вегетарианцы и люди, страдающие недоеданием или мальабсорбцией. Уровень селена в сыворотке крови ниже нормы наблюдается у людей, злоупотребляющих алкоголем, больных застойной кардиомиопатией, с острым инфарктом миокарда, ИБС, злокачественными новообразованиями, циррозом печени и находящихся на диализе.
Дефицит селена и угнетение экспрессии селенопротеина связано с более высокими уровнями воспалительных цитокинов в различных тканях, включая ЖКТ, матку, ткани молочной железы и т.д. Дефицит селена проявляется развитием некротизирующей кардиомиопатии, периферической миопатии, снижением мышечного тонуса и нарушениями проводимости, изменениями придатков кожи (утончение волос, помутнение ногтевой пластинки) и анемией. Многочисленные эпидемиологические исследования выявили связь между дефицитом селена и повышенным риском развития ряда патологий, включая рак, нейродегенеративные, сердечно-сосудистые и инфекционные заболевания. Дефицит селена у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника связан с усилением тяжести данной патологии.
Фармакокинетика. Абсорбция. Механизмы всасывания селена в кишечнике (преимущественно в двенадцатиперстной и тонкой кишке) различаются в зависимости от формы существования химического элемента (например, селенат импортируется посредством Na⁺/K⁺/Cl^–-котранспортера или ОН-антипортера, селенит — путем Na⁺-независимого пассивного транспорта, а органические формы — селенметионин, селенцистеин — с помощью Na⁺-зависимых переносчиков аминокислот). Ионы селената и селенметионин поступают в кровоток преимущественно в неизмененном виде, тогда как селенит активно метаболизируется в клетках. В среднем 85–95% дозы органических соединений селена всасывается в кишечнике, тогда как в случае неорганических соединений — всего 10%. Так, пероральная биодоступность микроэлемента в виде L-селенометионина составляет 90%. Время достижения С_max — 9,17 ч.
Распределение. У людей 85% введенного в/в ⁷⁵Se связывалось с белками в течение 4–6 ч и 95% — через 24 ч. После поступления в кровь селен транспортируется в виде селенопротеина Р. Также связывается с α- и β-глобулинами (имеющими большое сродство к селену) и с ЛПНП и ЛПОНП. Локальное поглощение Se из плазмы крови происходит с помощью эндоцитоза, опосредованного рецепторами семейства аполипопротеинов.
Как органические, так и неорганические формы селена широко распределяются в различных тканях организма и выполняют важные биологические функции, в первую очередь за счет регуляции синтеза селенопротеинов. Селенопротеины человека представляют собой ряд из 25 белков, содержащих селен, для синтеза которых требуется вставка селенсодержащего гомолога цистеина. Селенопротеины принимают участие в широком спектре клеточных функций, в частности, в сердечно-сосудистой и репродуктивной системах, в деятельности и процессах восстановления головного мозга, регуляции углеводного обмена. Основная роль таких селенопротеинов, как глутатионпероксидазы, тиоредоксинредуктазы и йодтирониндейодиназы, состоит в том, чтобы действовать как важные внутриклеточные антиоксиданты во избежание окислительного повреждения. Основной задачей глутатионпероксидазы является защита липидных мембран от окислительного стресса. Селенопротеины также играют важную роль в синтезе гормонов щитовидной железы, в регуляции роста, развития и дифференцировки, мышечной функции, нейтрализации воспалительных, хемотаксических и фагоцитарных реакций, являются ингибиторами неспецифического иммунного ответа, влияют на репродукцию. В ходе процесса заживления ран некоторые селенопротеины, такие как глутатионпероксидазы 1 и 4, селенопротеин S и селенопротеин P, объединяются для выполнения различных реакций, а именно антиоксидантной активности, ингибирования воспалительных цитокинов и элиминации элиминация пероксинитрата (иона суперрадикала) в воспалительной фазе.
Метаболизм. Селен сначала метаболизируется в селенфосфат и селенцистеин. Селенметионин подвергается транссульфурации (в основном в печени) с образованием селенцистеина, а затем с помощью Sec-лиазы образуется селенид.
Селен метаболизируется в различные соединения с небольшой молекулярной массой. Эти биоактивные метаболиты включают селенид водорода и метилированные соединения селена, такие как метилселениновая кислота. Добавки селена обычно доступны в форме селенита натрия, который метаболизируется в селенид посредством конъюгации глутатиона и последующего восстановления глутатионредуктазами или тиоредоксинредуктазами. Селенид далее метаболизируется в селенцистеин с помощью цистеинсинтазы и в селенофосфат с помощью селенофосфатсинтазы; также постепенно метаболизируется в метилселенол, диметилселенид, триметилселенон. Селенцистеин расщепляется до метилселенола, пирувата и аммиака под действием цистеин-β-лиазы. Селенцистеин реагирует с кислородом с образованием оксида, который спонтанно разлагается до метилселеновой кислоты, пирувата и аммиака. Метилселеновая кислота может быть превращена в метилселенол путем конъюгации с тиоловыми группами белков, таких как глутатион.
Некоторые кишечные микроорганизмы нуждаются в селене для нормальных метаболических функций. При метаболизме они продуцируют в кишечнике из селенметионина летучие метилированные соединения селена (такие как диметилдиселенид), которые выводятся из организма, таким образом защищая хозяина от токсичности из-за высокого уровня Se.
Люди с генотипом AA или AG INMT могут метаболизировать Se к ионам триметилселенония (TMSe) в моче, тем самым выделяя большее Se и потенциально снижая токсичность его высоких доз.
Наибольшие объемы селена проявляются в печени, почках, яичках, щитовидной и поджелудочной железах, гипофизе, а также в волосах и ногтях. Скелетные мышцы являются основным местом хранения селена, на которые приходится около 28–46% общего пула этого микроэлемента. Селен также откладывается в виде селенометионина, прежде всего в почках и печени. В большом количестве селен содержится и в печени и лимфатических узлах.
Выведение. Наблюдалось увеличение Т при постоянном приеме дозы селена. Для 1–2-го дня Т_½ составлял 1,7 сут, на 2–3-й день — 3 сут, на 3–14-й день — 11,1 сут. Se выводится из организма с выдыхаемым воздухом в виде летучего диметилселенида, образующегося при метилировании Se, и (преимущественно) с мочой в виде растворимого иона триметилселенония. Экскреция селена значительно усиливается при его чрезмерном поступлении в организм. Летучий диметилселенид обуславливает типичный неприятный запах выдыхаемого воздуха при интоксикации селеном. Обычно моча также содержит селеносахар, а именно 1-β-метилселен-N-ацетил-d-галактозамин и его предшественник глутатион-селен-N-ацетил-d-галактозамин. Количество 1-β-метилселено-N-ацетил-d -галактозамин стабилизируется при дозах около 2 мкг, после чего количество, выводимое в виде триметилселенония, увеличивается. Некоторое количество селена также выделяется с калом при пероральном применении.

дефицит селена, в частности, у пациентов с синдромом мальабсорбции.
Добавки селена при системном дефиците этого микроэлемента одобрены FDA в случае, когда пероральное/энтеральное питание недостаточно или невозможно.
Селенистая кислота для инъекций показана взрослым и детям в качестве источника селена для парентерального введения, когда пероральное/энтеральное питание невозможно, недостаточно или противопоказано.
Селен показан FDA для местного применения в виде сульфата селена при себорейном дерматите волосистой части головы, отрубевидном лишае и применяется не по прямому назначению в качестве дополнительной терапии при дерматомикозе головы.

рекомендуемая суточная доза селена составляет 60 мкг/сут для женщин (65 мкг/сут беременным и 75 мкг/сут при кормлении грудью) и 70 мкг/сут для мужчин.
По рекомендациям Европейского агентства по безопасности пищевых продуктов (EFSA, 2006), допустимый уровень потребления селена установлен на уровне 300 мкг/сут для взрослых. Для детей верхний допустимый уровень потребления селена составляет от 60 мкг/сут (дети в возрасте 1–3 года) до 250 мкг/сут (дети в возрасте 15–17 лет).
В большинстве случаев дефицит селена устраняется употреблением диетических добавок или продуктов, содержащих селен. Существуют формы для в/в введения, однако их необходимо разводить перед инъекцией, чтобы предотвратить раздражение тканей. При введении селенистой кислоты в виде инъекций (600 мкг/10 мл) рекомендуемая суточная доза: взрослые — 60 мкг; дети с массой тела ≥7 кг — 2 мкг/кг; дети с массой тела <7 кг — 2–4 мкг/кг. Клиницистам следует контролировать концентрацию селена в ходе лечения. Оптимальный для здоровья человека диапазон содержания селена в сыворотке крови составляет 120–150 мкг/л.
При себорейном дерматите сульфид селена в форме 1% шампуня следует наносить дважды в неделю (максимум 7 раз в неделю); в форме 2,25% шампуня или 2,5% лосьона наносить 1–4 раза в неделю. Не применять на воспаленной или поврежденной коже.

известная гиперчувствительность к препаратам селена.

препараты селена имеют очень низкий профиль побочных эффектов. Большинство побочных реакций связано с сульфидом селена. Наиболее распространенные побочные эффекты включают гиперемию, жжение, зуд, покалывание, язвы на коже головы, повышенную жирность кожи/волос, гиперпигментацию ногтей и раздражение кожи, контактный дерматит. Менее распространенные эффекты, связанные непосредственно с шампунем, содержащим сульфид селена, включают гиперпигментацию или обесцвечивание кожи головы и алопецию.
Редкий недерматологический эффект включает тошноту вследствие запаха лекарственного средства.

необходима осторожность для пациентов с дисфункцией ЖКТ, поскольку есть данные о том, что селен вызывает желудочно-кишечные симптомы, такие как диарея и рвота, у таких пациентов.
Клиницистам следует соблюдать осторожность при назначении добавок селена пациентам с почечной недостаточностью ввиду неадекватной почечной экскреции.

некоторые элементы (сера, свинец, мышьяк, кальций, железо) снижают скорость всасывания селена.

полезные и негативные эффекты селена зависят от дозы микроэлемента и его формы (видообразования). Предполагается, что активность Se может носить горметический характер, то есть двуфазный ответ на дозу агента, который характеризуется благоприятным эффектом при низкой дозе и ингибирующим или токсическим эффектом при высокой дозе; это может быть представлено U-образной реакцией на увеличение потребления/статуса Se, как это наблюдается.
Органический Se имеет более низкие уровни токсичности по сравнению с неорганическими формами селенита или селената.
Токсическая доза для взрослых составляет более 700 мкг/сут и приводит к нарушениям в соединительной ткани, а также в сердечно-сосудистой, желудочно-кишечной, нервной и дыхательной системах.
Высокие дозы селена вызывают повышение внутриклеточного содержания АФК, считающихся основным медиатором индуцированной селеном клеточной токсичности. Хотя селен в целом считается важным фактором продукции антиоксидантных ферментов, химически способен реагировать и образовывать внутримолекулярные дисульфидные связи (S-Se) с незаменимыми тиоловыми группами. Увеличение окислительной клеточной среды может привести к повреждению ДНК и нестабильности генома, что вызовет инициацию клеточного апоптоза. К тому же избыток селена инактивирует белки, ответственные за репарацию поврежденной ДНК, проявляя высокое сродство к их тиоловым группам. Таким образом, окислительный стресс, связанный с токсичностью селена, может привести к нарушению иммунной функции, цитотоксичности, генотоксичности и канцерогенезу. Влияние селена является тератогенным и может повлечь за собой гибель плода, как было протестировано в эксперименте на мышах. Следствием передозировки селена может стать летальный исход.
Чрезмерное потребление селена вызывает классические симптомы интоксикации: общую слабость, тошноту, рвоту, диарею; вдобавок могут возникнуть неврологические расстройства, например атаксия. Острая токсичность проявляется ступором, угнетением дыхания и артериальной гипотензией. Могут наблюдаться подъем сегмента ST и изменения зубца T, характерные для инфаркта миокарда.
Хронически повышенное потребление селена приводит к селенозу, который проявляется снижением массы тела, повреждением печени, нарушением кроветворения, выпадением волос, снижением фертильности и аномалиями развития плода, кожной сыпью, ломкостью ногтей, неприятным запахом (напоминающим чеснок) изо рта, а также разнообразными неврологическими нарушениями. Негативными последствиями избытка селена для эндокринной системы является нарушение синтеза тиреоидных гормонов, гормона роста и инсулиноподобного фактора роста 1. Также продемонстрировано, что избыточное поступление в организм селена может повысить риск развития сахарного диабета 2-го типа. Вдыхание соединений селена может способствовать развитию химического бронхита и пневмонии (даже отеку легких), раздражению глаз и головной боли.