фармакодинамика. Симепревир — специфический ингибитор NS3/4A протеазы вируса гепатита С (ВГС), которая имеет существенное значение для репликации вируса. По результатам биохимического анализа крови симепревир ингибировал протеолитическую активность рекомбинантных протеаз NS3/4A ВГС генотипа 1а и 1b с медианой значений Ки 0,5 нМ и 1,4 нМ соответственно.
Фармакокинетика. AUC у пациентов с инфекцией ВГС была примерно в 2–3 раза выше таковой у здоровых субъектов. Cmax и AUC симепревира были одинаковыми при одновременном применении пэгинтерферона альфа и рибавирина по сравнению с применением только симепревира.
Биодоступность симепревира после однократного применения в дозе 150 мг с пищей составляет 62%. Cmax в целом достигается через 4–6 ч после приема дозы.
Воздействие пищи на абсорбцию. По сравнению с приемом натощак применение симепревира с пищей у здоровых субъектов повышало AUC на 61% после калорийного завтрака с высоким содержанием жиров (928 ккал) и на 69% после завтрака с обычным содержанием калорий (533 ккал) и задерживало абсорбцию на 1 ч и 1,5 ч соответственно.
Симепревир следует принимать с пищей. Тип пищи не влияет на концентрацию симепревира.
Симепревир в значительной степени связывается с протеинами плазмы крови (99,9%), преимущественно с альбумином и, в меньшей степени, с α1-кислым гликопротеином. Связывание с протеинами плазмы крови незначительно изменяется у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью.
Симепревир метаболизируется в печени. Симепревир преимущественно подвергается окислительному метаболизму с помощью системы CYP 3A4 печени. Умеренные или мощные ингибиторы CYP 3A4 значительно повышают, а умеренные или мощные индукторы CY3 A4 значительно снижают концентрацию симепревира в плазме крови. Симепревир не индуцирует CYP 1A2 или CYP 3A4 in vitro. Симепревир не является клинически значимым ингибитором ферментной активности катепсина А.
Симепревир выводится с желчью. После однократного перорального применения 200 мг 14C-симепревира здоровыми субъектами в среднем 91% общей радиоактивности обнаруживали в кале. Менее 1% применяемой дозы выявляли в моче. Неизмененный симепревир в кале составлял примерно 31% применяемой дозы.
Т½ — 10-13 ч у здоровых субъектов и 41 ч у пациентов с ВГС, получавших 200 мг симепревира.
лечение хронического гепатита С (ХГС) у взрослых пациентов в сочетании с другими лекарственными средствами.
рекомендуемая доза — 1 капсула 150 мг 1 раз в сутки во время еды в течение 12 нед.
Симепревир не назначают в качестве монотерапии. Симепревир применяют в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения ХГС. Перед началом лечения симепревиром с пэгинтерфероном альфа и рибавирином пациентов с ВГС генотипа 1а следует провести анализ на наличие вируса с полиморфизмом NS3 Q80K.
См. также инструкции по медицинскому применению лекарственных средств, применяемых в комбинации с симепревиром.
Препараты, которые рекомендуется назначать вместе с симепревиром, и длительность комбинированной терапии
Пациенты | Лечение | Длительность |
Пациенты с ВГС генотипа 1 или 4, не получавшие лечение ранее, пациенты с рецидивом в анамнезе, с отсутствием ответа на предыдущее лечение (включая пациентов с частичным ответом и полным отсутствием ответа), с циррозом или без него, с коинфекцией ВИЧ или без таковой | Симепревир + софосбувир (+/– рибавирин) | 12 нед |
Пациенты с ВГС генотипа 1 или 4, не получавшие лечения ранее, и пациенты с рецидивом в анамнезе: | ||
– с циррозом или без цирроза, без коинфекции ВИЧ без цирроза, с коинфекцией ВИЧ | Симепревир + пэгинтерферон альфа + рибавирин | 24 нед Применение симепревира следует начинать в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином в течение 12 нед, после чего в течение 12 нед продолжать применение только пэгинтерферона альфа и рибавирина |
– с циррозом, с коинфекцией ВИЧ | Симепревир + пэгинтерферон альфа + рибавирин | 48 нед Применение симепревира следует начинать в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином в течение 12 нед, после чего в течение 36 нед продолжать применение только пэгинтерферона альфа и рибавирина |
Пациенты с ВГС генотипа 1 или 4 с отсутствием ответа на предварительное лечение (включая пациентов с частичным ответом и полным отсутствием ответа) с циррозом или без цирроза, с коинфекцией ВИЧ или без таковой | Симепревир + пэгинтерферон альфа + рибавирин | 48 нед Применение симепревира следует начинать в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином в течение 12 нед, после чего в течение 36 нед продолжать применение только пэгинтерферона альфа и рибавирина |
повышенная чувствительность к действующему или любому из вспомогательных веществ.
Класс систем органов | Категория частоты | Симепревир + пэгинтерферон альфа + рибавирин N=781 |
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения | Очень часто | Диспноэ |
Желудочно-кишечные нарушения | Очень часто Часто | Тошнота Запор |
Гепатобилиарные нарушения | Часто | Повышение уровня билирубина в крови |
Нарушения со стороны кожи и подкожной ткани | Очень часто Часто | Сыпь, зуд Реакция светочувствительности |
Отдельные побочные эффекты
Сыпь и зуд. В течение 12 нед лечения симепревиром сыпь и зуд наблюдались у 21,8% и 21,9% пациентов соответственно. Большинство случаев сыпи и зуда у пациентов, получавших лечение симепревиром, были от легкой до умеренной степени тяжести.
Повышение уровня билирубина в крови. В течение 12 нед лечения симепревиром повышение уровня билирубина в крови наблюдалось у 7,4% пациентов по сравнению с 2,8% пациентов, получавших плацебо, пэгинтерферон альфа и рибавирин. При применении симепревира с пэгинтерфероном альфа и рибавирином повышение уровня прямого и непрямого билирубина в целом не связывалось с ростом уровня печеночных трансаминаз и нормализовалось после окончания лечения.
Реакции светочувствительности. В течение 12 нед лечения симепревиром реакции светочувствительности наблюдались у 4,7% пациентов группы симепревира по сравнению с 0,8% пациентов группы плацебо, пэгинтерферона альфа и рибавирина. Большинство реакций светочувствительности у пациентов группы симепревира были от легкой до средней степени тяжести.
Одышка. В течение первых 12 нед лечения симепревиром одышка наблюдалась у 11,8% пациентов, принимавших симепревир, по сравнению с 7,6% пациентов, получавших плацебо, пэгинтерферон альфа и рибавирин.
Аритмия. При одновременном применении симепревира в комбинации с софосбувиром и амиодароном наблюдались случаи брадикардии.
Печеночная недостаточность. Концентрация симепревира в плазме крови значительно повышается у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Наблюдается тенденция к увеличению количества случаев повышения уровня билирубина при повышении плазменной концентрации симепревира. Это явление не связывалось с каким-либо негативным влиянием на печень. Сообщалось о более высокой частоте анемии у пациентов с прогрессирующим фиброзом.
Лекарственные средства | Влияние на уровне препарата Средний коэффициент по методу наименьших квадратов (90% ДИ) | Рекомендации по одновременному применению |
АНАЛЕПТИКИ | ||
Кофеин 150 мг | кофеин AUC 1,26 (1,21–1,32) ↑ кофеин Cmax 1,12 (1,06–1,19) ↔ кофеин Cmin НД | Корректировать дозу не нужно |
АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ | ||
Дигоксин 0,25 мг | дигоксин AUC 1,39 (1,16–1,67) ↑ дигоксин Cmax 1,31 (1,14–1,51) ↑ дигоксин Cmin НД (угнетение транспортера Р-гп) | Плазменные концентрации дигоксина необходимо контролировать и, соответственно, титровать дозы дигоксина для получения желаемого клинического эффекта |
Амиодарон | Взаимодействие не исследовалось. Можно ожидать незначительного повышения концентрации амиодарона при его пероральном применении (угнетение активности CYP 3A4 в кишечнике) Может возникнуть незначительное повышение концентраций симепревира вследствие угнетения CYP 3A4 амиодароном | Режим лечения без софосбувира: при пероральном применении амиодарона необходима осторожность и терапевтический и/или клинический мониторинг (ЭКГ и т.п.) Режим лечения с софосбувиром: одновременное применение возможно только при отсутствии альтернативного лечения. Рекомендуется тщательное наблюдение при применении амиодарона одновременно с симепревиром и софосбувиром |
Дизопирамид Флекаинид Мексилетин Пропафенон Хинидин | Взаимодействие не исследовалось. При пероральном применении этих лекарственных средств можно ожидать незначительного повышения концентраций антиаритмических препаратов (угнетение активности CYP 3A4 в кишечнике) | При пероральном применении этих антиаритмических препаратов необходима осторожность и терапевтический и/или клинический мониторинг (ЭКГ и т.п.) |
АНТИКОАГУЛЯНТЫ | ||
Варфарин 10 мг | S-варфарин AUC 1,04 (1,00–1,07) ↔ S-варфарин Cmax 1,00 (0,94–1,06) ↔ S-варфарин Cmin НД | Корректировать дозу не следует, однако рекомендуется контроль МНО |
ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ПРЕПАРАТЫ | ||
Карбамазепин Окскарбазепин Фенобарбитал Фенитоин | Взаимодействие не исследовалось. Ожидается значительное снижение концентрации симепревира в плазме крови (мощная индукция CYP 3A4) | Одновременное применение симепревира с этими противосудорожными препаратами не рекомендуется, следствием такого применения может стать утрата терапевтической эффективности симепревира |
АНТИДЕПРЕССАНТЫ | ||
Эсциталопрам 10 мг 1 раз на добу | эсциталопрам AUC 1,00 (0,97–1,03) ↔ эсциталопрам Cmax 1,03 (0,99–1,07) ↔ эсциталопрам Cmin 1,00 (0,95–1,05) ↔ симепревир AUC 0,75 (0,68–0,83) ↓ симепревир Cmax 0,80 (0,71–0,89) ↓ симепревир Cmin 0,68 (0,59–0,79) ↓ | Коррректировать дозу не нужно |
АНТИГИСТАМИННЫЕ ПРЕПАРАТЫ | ||
Астемизол Терфенадин | Взаимодействие не исследовалось. Астемизол и терфенадин потенциально способны вызывать сердечную аритмию. Ожидается незначительное повышение концентраций антигистаминных препаратов в плазме крови (угнетение активности CYP 3A4 в кишечнике) | Одновременное применение симепревира с астемизолом или терфенадином не рекомендуется |
ПРОТИВОИНФЕКЦИОННЫЕ ПРЕПАРАТЫ | ||
Антибиотики (системного применения) | ||
Азитромицин | Взаимодействие не исследовалось. Учитывая путь элиминации азитромицина, взаимодействие между азитромицином и симепревиром не ожидается | Корректировать дозу не нужно |
Эритромицин 500 мг 3 раза в сутки | эритромицин AUC 1,90 (1,53–2,36) ↑ эритромицин Cmax 1,59 (1,23–2,05) ↑ эритромицин Cmin 3,08 (2,54–3,73) ↑ симепревир AUC 7,47 (6,41–8,70) ↑ симепревир Cmax 4,53 (3,91–5,25) ↑ симепревир Cmin 12,74 (10,19–15,93) ↑ (угнетение ферментов CYP 3A4 и транспортера Р-гп эритромицином и симепревиром) | Одновременное применение симепревира с эритромицином системного применения не рекомендуется |
Кларитромицин Телитромицин | Взаимодействие не исследовалось. Ожидается повышение концентрации симепревира в плазме крови (мощное угнетение фермента CYP 3A4) | Одновременное применение симепревира с кларитромицином или телитромицином не рекомендуется |
Противогрибковые препараты (системного применения) | ||
Итраконазол Кетоконазол Посаконазол | Взаимодействие не исследовалось. Ожидается значительное повышение концентрации симепревира в плазме крови (мощное угнетение фермента CYP 3A4) | Одновременное применение симепревира с итраконазолом, кетоконазолом или посаконазолом системного применения не рекомендуется |
Флуконазол Вориконазол | Взаимодействие не исследовалось. Ожидается значительное повышение концентрации симепревира в плазме крови (незначительное или умеренное угнетение фермента CYP 3A4) | Одновременное применение симепревира с системным флуконазолом или вориконазолом не рекомендуется |
Противотуберкулезные средства | ||
Бедаквилин | Взаимодействие не исследовалось. Клинически важное взаимодействие между препаратами не ожидается | Корректировать дозу не нужно |
Рифампицин 600 мг 1 раз в сутки | рифампицин AUC 1,00 (0,93–1,08) ↔ рифампицин Cmax 0,92 (0,80–1,07) ↔ рифампицин Cmin НД 25-дезацетил-рифампицин AUC 1,24 (1,13–1,36) ↑ 25-дезацетил-рифампицин Cmax 1,08 (0,98–1,19) ↔ 25-дезацетил-рифампицин Cmin НД симепревир AUC 0,52 (0,41–0,67) ↓ симепревир Cmax 1,31 (1,03–1,66) ↑ симепревир Cmin 0,08 (0,06–0,11) ↓ (индукция фермента CYP 3A4) | Одновременное применение симепревира с рифампицином не рекомендуется, следствием этого может стать потеря терапевтического эффекта симепревира |
Рифабутин Рифапентин | Взаимодействие не исследовалось. Ожидается значительное снижение концентраций симепревира в плазме крови (индукция фермента CYP 3A4) | Одновременное применение симепревира с рифабутином или рифапентином не рекомендуется — следствием такого применения может стать утрата терапевтического эффекта симепревира |
ПРОТИВОКАШЛЕВЫЕ СРЕДСТВА | ||
Декстрометорфан 30 мг | декстрометорфан AUC 1,08 (0,87–1,35) ↑ декстрометорфан Cmax 1,21 (0,93–1,57) ↑ декстрометорфан Cmin НД декстрорфан AUC 1,09 (1,03–1,15) ↔ декстрорфан Cmax 1,03 (0,93–1,15) ↔ декстрорфан Cmin НД | Корректировать дозу не нужно |
БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ (перорального применения) | ||
Амлодипин Бепридил Дилтиазем Фелодипин Никардипин Нифедипин Нисолдипин Верапамил | Взаимодействие не исследовалось. Ожидается повышение концентраций блокаторов кальциевых каналов перорального применения в плазме крови (угнетение активности фермента CYP 3A4 в кишечнике и Р-гп транспортера) Концентрация симепревира может повышаться из-за незначительного ингибирования CYP 3A4 амлодипином и умеренного угнетения CYP 3A4 дилтиаземом и верапамилом | При пероральном применении блокаторов кальциевых каналов необходима осторожность и клиническое наблюдение за пациентами |
ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ | ||
Дексаметазон (системный) | Взаимодействие не исследовалось. Ожидается снижение концентраций симепревира в плазме крови. (умеренная индукция фермента CYP 3A4) | Одновременное применение симепревира с системным дексаметазоном не рекомендуется, следствием этого может стать потеря терапевтического эффекта симепревира |
Будесонид Флутиказон Метилпреднизолон Преднизон | Взаимодействие не исследовалось. Клинически важное взаимодействие между препаратами не ожидается | Корректировать дозу не нужно |
ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫЕ СРЕДСТВА | ||
Антациды | ||
Гидроксид алюминия или магния, карбонат кальция | Взаимодействие не исследовалось. Клинически важное взаимодействие между препаратами не ожидается | Корректировать дозу не нужно |
Антагонисты H2-рецепторов | ||
Циметидин Низатидин Ранитидин | Взаимодействие не исследовалось. Клинически важное взаимодействие между препаратами не ожидается | Корректировать дозу не нужно |
Пропульсанты | ||
Цисаприд | Взаимодействие не исследовалось. Цисаприд способен вызывать сердечную аритмию. Может наблюдаться повышение концентрации цисаприда в плазме крови (угнетение активности фермента CYP 3A4 в кишечнике) | Одновременное применение симепревира с цисапридом не рекомендуется |
Ингибиторы протонной помпы | ||
Омепразол 40 мг | омепразол AUC 1,21 (1,00–1,46) ↑ омепразол Cmax 1,14 (0,93–1,39) ↑ омепразол Cmin НД | Коррректировать дозу не нужно |
Декслансопразол Эзомепразол Лансопразол Пантопразол Рабепразол | Взаимодействие не исследовалось. Клинически важное взаимодействие между препаратами не ожидается | Корректировать дозу не нужно |
СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ гепатита С | ||
Противовирусные препараты | ||
Даклатасвир 60 мг 1 раз в сутки | даклатасвир AUC 1,96 (1,84–2,10) ↑ даклатасвир Cmax 1,50 (1,39–1,62) ↑ даклатасвир Cmin 2,68 (2,42–2,98) ↑ симепревир AUC 1,44 (1,32–1,56) ↑ симепревир Cmax 1,39 (1,27–1,52) ↑ симепревир Cmin 1,49 (1,33–1,67) ↑ | Коррректировать дозу не нужно |
Ледипасвир 30 мг 1 раз в сутки | ледипасвир AUC 1,92 (1,77–2,07) ↑ ледипасвир Cmax 1,81 (1,69–2,94) ↑ ледипасвир Cmin НД симепревир AUC 2,69 (2,44–2,96) ↑ симепревир Cmax 2,61 (2,34–2,86) ↑ симепревир Cmin НД | Концентрации ледипасвира и симепревира повышаются при одновременном применении. Одновременное применение симепревира с ледипасвиром не рекомендуется |
Софосбувир 400 мг 1 раз в сутки | софосбувир AUC 3,16 (2,25–4,44) ↑ софосбувир Cmax 1,91 (1,26–2,90) ↑ софосбувир Cmin НД GS-331007 AUC 1,09 (0,87–1,37) ↔ GS-331007 Cmax 0,69 (0,52–0,93) ↓ GS-331007 Cmin НД симепревир AUC 0,94 (0,67–1,33) ↔ симепревир Cmax 0,96 (0,71–1,30) ↔ симепревир Cmin НД | Повышение концентраций софосбувира в плазме крови, наблюдавшееся в предыдущем фармакокинетическом субисследовании, не является клинически важным |
РАСТИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА | ||
Расторопша (Silybum marianum) | Взаимодействие не исследовалось. Ожидается повышение концентраций симепревира в плазме крови (угнетение фермента CYP 3A4) | Одновременное применение симепревира с расторопшей не рекомендуется |
Экстракт зверобоя (Hypericum perforatum) | Взаимодействие не исследовалось. Ожидается значительное снижение концентраций симепревира в плазме крови (индукция фермента CYP 3A4) | Одновременное применение симепревира с экстрактом зверобоя не рекомендуется — следствием такого применения может стать потеря терапевтического эффекта симепревира |
СРЕДСТВА ПРОТИВ ВИЧ | ||
Антиретровирусные препараты — антагонисты CCR5 | ||
Маравирок | Взаимодействие не исследовалось. Клинически важное взаимодействие между препаратами не ожидается | При одновременном применении симепревира с маравироком корректировать дозу ни одного из этих препаратов не требуется |
Антиретровирусные препараты — ингибиторы интегразы | ||
Ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки | ралтегравир AUC 1,08 (0,85–1,38) ↑ ралтегравир Cmax 1,03 (0,78–1,36) ↔ ралтегравир Cmin 1,14 (0,97–1,36) ↑ симепревир AUC 0,89 (0,81–0,98) ↔ симепревир Cmax 0,93 (0,85–1,02) ↔ симепревир Cmin 0,86 (0,75–0,98) ↓ | Корректировать дозу не нужно |
Долутегравир | Взаимодействие не исследовалось. Клинически важное взаимодействие между препаратами не ожидается | Корректировать дозу не нужно |
Антиретровирусные препараты — ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы | ||
Эфавиренц 600 мг 1 раз в сутки | эфавиренц AUC 0,90 (0,85–0,95) ↔ эфавиренц max 0,97 (0,89–1,06) ↔ эфавиренц Cmin 0,87 (0,81–0,93) ↔ симепревир AUC 0,29 (0,26–0,33) ↓ симепревир Cmax 0,49 (0,44–0,54) ↓ симепревир Cmin 0,09 (0,08–0,12) ↓ (индукция фермента CYP 3A4) | Одновременное применение симепревира с эфавиренцем не рекомендуется — следствием такого применения может стать утрата терапевтического эффекта симепревира |
Рилпивирин 25 мг 1 раз в сутки | рилпивирин AUC 1,12 (1,05–1,19) ↔ рилпивирин Cmax 1,04 (0,95–1,13) ↔ рилпивирин Cmin 1,25 (1,16–1,35) ↑ симепревир AUC 1,06 (0,94–1,19) ↔ симепревир Cmax 1,10 (0,97–1,26) ↑ симепревир Cmin 0,96 (0,83–1,11) ↔ | Корректировать дозу не нужно |
Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (делавирдин, этравирин, невирапин) | Взаимодействие не исследовалось. Ожидается изменение концентрации симепревира в плазме крови (индукция (этравирин или невирапин) или угнетение (делавирдин) фермента CYP 3A4) | Одновременное применение симепревира с делавирдином, этравирином или невирапином не рекомендуется |
Антиретровирусные препараты — нуклеозидные или нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы | ||
Тенофовира дизопроксила фумарат 300 мг 1 раз в сутки | тенофовир AUC 1,18 (1,13–1,24) ↔ тенофовир Cmax 1,19 (1,10–1,30) ↑ тенофовир Cmin 1,24 (1,15–1,33) ↑ симепревир AUC 0,86 (0,76–0,98) ↓ симепревир Cmax 0,85 (0,73–0,99) ↓ симепревир Cmin 0,93 (0,78–1,11) ↓ | Корректировать дозу не нужно |
Другие нуклеозидные или нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (абакавир, диданозин, эмтрицитабин, ламивудин, ставудин, зидовудин) | Взаимодействие не исследовалось. Клинически важное взаимодействие между препаратами не ожидается | Корректировать дозу не нужно |
Антиретровирусные препараты — ингибиторы протеазы | ||
Дарунавир/ритонавир 800/100 мг 1 раз в сутки | дарунавир AUC 1,18 (1,11–1,25) ↑ дарунавир Cmax 1,04 (0,99–1,10) ↔ дарунавир Cmin 1,31 (1,13–1,52) ↑ ритонавир AUC 1,32 (1,25–1,40) ↑ ритонавир Cmax 1,23 (1,14–1,32) ↑ ритонавир Cmin 1,44 (1,30–1,61) ↑ симепревир AUC 2,59 (2,15–3,11) ↑* симепревир Cmax 1,79 (1,55–2,06) ↑* симепревир Cmin 4,58 (3,54–5,92) ↑* *Дарунавир/ритонавир + 50 мг симепревира в сравнении с 150 мг только симепревира (мощное угнетение фермента CYP 3A4) | Одновременное применение симепревира с дарунавиром/ритонавиром не рекомендуется |
Ритонавир 100 мг 2 раза в сутки | симепревир AUC 7,18 (5,63–9,15) ↑ симепревир Cmax 4,70 (3,84–5,76) ↑ симепревир Cmin 14,35 (10,29–20,01) ↑ (мощное угнетение фермента CYP 3A4) | Одновременное применение симепревира с ритонавиром не рекомендуется |
Другие ритонавир-потенциированные или непотенциированные ингибиторы протеазы ВИЧ (например атазанавир, (фос)ампренавир, лопинавир, индинавир, нелфинавир, саквинавир, типранавир) | Взаимодействие не исследовалось. Ожидается изменение концентрации симепревира в плазме крови (индукция или угнетение фермента CYP 3A4) | Одновременное применение симепревира с любым ингибитором протеазы ВИЧ, с ритонавиром или без него, не рекомендуется |
Лекарственные средства с содержанием кобицистата | Взаимодействие не исследовалось. Ожидается значительное повышение концентрации симепревира в плазме крови (мощная индукция фермента CYP 3A4) | Одновременное применение симепревира с лекарственными средствами с содержанием кобицистата не рекомендуется |
ИНГИБИТОРЫ ГМГ-КоА-РЕДУКТАЗЫ | ||
Розувастатин 10 мг | розувастатин AUC 2,81 (2,34–3,37) ↑ розувастатин Cmax 3,17 (2,57–3,91) ↑ розувастатин Cmin НД (угнетение транспортеров OATP1B1/3, BCRP) | При одновременном применении с симепревиром следует осторожно титровать дозу розувастатина и применять наиболее низкую эффективную дозу, при этом наблюдая за состоянием пациента |
Питавастатин Правастатин | Взаимодействие не исследовалось. Ожидается повышение концентраций питастатина и правастатина в плазме крови (угнетение транспортера OATP1B1/3) | При одновременном применении с симепревиром следует осторожно титровать дозу питастатина и правастатина и применять наиболее низкую эффективную дозу, при этом наблюдая за состоянием пациента |
Аторвастатин 40 мг | аторвастатин AUC 2,12 (1,72–2,62) ↑ аторвастатин Cmax 1,70 (1,42–2,04) ↑ аторвастатин Cmin НД 2-OH-аторвастатин AUC 2,29 (2,08–2,52) ↑ 2-OH-аторвастатин Cmax 1,98 (1,70–2,31) ↑ 2-OH-аторвастатин Cmin НД (угнетение транспортеров OATP1B1/3 и/или фермента CYP 3A4) Ожидается повышение концентраций симепревира вследствие угнетения OATP1B1 аторвастатином | При одновременном применении с симепревиром следует осторожно титровать дозу аторвастатина и применять наиболее низкую эффективную дозу, при этом наблюдая за состоянием пациента |
Симвастатин 40 мг | симвастатин AUC 1,51 (1,32–1,73) ↑ симвастатин Cmax 1,46 (1,17–1,82) ↑ симвастатин Cmin НД симвастатиновая кислота AUC 1,88 (1,63–2,17) ↑ симвастатиновая кислота Cmax 3,03 (2,49–3,69) ↑ симвастатиновая кислота Cmin НД (угнетение транспортера OATP1B1 и/или фермента CYP 3A4) | При одновременном применении с симепревиром следует осторожно титровать дозу симвастатина и применять наиболее низкую эффективную дозу, при этом наблюдая за состоянием пациента |
Ловастатин | Взаимодействие не исследовалось. Ожидается повышение концентрации ловастатина в плазме крови. (угнетение транспортера OATP1B1 и/или фермента CYP 3A4) | При одновременном применении с симепревиром следует осторожно титровать дозу ловастатина и применять наиболее низкую эффективную дозу, при этом наблюдая за состоянием пациента |
Флувастатин | Взаимодействие не исследовалось. Клинически важное взаимодействие между препаратами не ожидается | Корректировать дозу не нужно |
ГОРМОНАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ | ||
Этинилэстрадиол и норэтиндрон 0,035 мг 1 раз в сутки/1 мг 1 раз в сутки | этинилэстрадиол AUC 1,12 (1,05–1,20) ↔ этинилэстрадиол Cmax 1,18 (1,09–1,27) ↑ этинилэстрадиол Cmin 1,00 (0,89–1,13) ↔ норэтиндрон AUC 1,15 (1,08–1,22) ↔ норэтиндрон Cmax 1,06 (0,99–1,14) ↔ норэтиндрон Cmin 1,24 (1,13–1,35) ↑ | Корректировать дозу не нужно |
ИММУНОСУПРЕССАНТЫ | ||
Циклоспорин 100 мг индивидуально подобранная доза | циклоспорин AUC 1,19 (1,13–1,26) ↑ циклоспорин Cmax 1,16 (1,07–1,26) ↑ циклоспорин Cmin НД симепревир AUC 5,81 (3,56–9,48) ↑ симепревир Cmax 4,74 (3,12–7,18) ↑ симепревир Cmin НД (угнетение OATP1B1/3, Р-гп и CYP 3A циклоспорином) | Одновременное применение циклоспорина с симепревиром не рекомендуется |
Такролимус 2 мг индивидуально подобранная доза | такролимус AUC 0,83 (0,59–1,16) ↓ такролимус Cmax 0,76 (0,65–0,90) ↓ такролимус Cmin НД симепревир AUC 1,85 (1,18–2,91) ↑ симепревир Cmax 1,79 (1,22–2,62) ↑ симепревир Cmin НД (угнетение OATP1B1 такролимусом) | При одновременном применении с симепревиром корректировать дозу не требуется. Рекомендуется контроль концентраций такролимуса в крови |
Сиролимус | Взаимодействие не исследовалось. Ожидается незначительное повышение или понижение концентрации сиролимуса в плазме крови | Рекомендуется контроль концентрации в плазме крови |
НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ | ||
Метадон 30–150 мг 1 раз в сутки, индивидуальная доза | R(–) метадон AUC 0,99 (0,91–1,09) ↔ R(–) метадон Cmax 1,03 (0,97–1,09) ↔ R(–) метадон Cmin 1,02 (0,93–1,12) ↔ | Коррректировать дозу не нужно |
Бупренорфин Налоксон | Взаимодействие не исследовалось. Клинически важное взаимодействие между препаратами не ожидается | Коррректировать дозу не нужно |
ИНГИБИТОРЫ ФДЭ-5 | ||
Силденафил Тадалафил Варденафил | Взаимодействие не исследовалось. Ожидается незначительное повышение концентрации ингибиторов ФДЭ-5 (угнетение активности фермента CYP 3A4 в кишечнике) Может наблюдаться незначительное повышение концентрации симепревира в плазме крови вследствие слабого угнетения OATP1B1 силденафилом | При одновременном применении симепревира с силденафилом, варденафилом или тадалафилом в дозах, предназначенных для лечения эректильной дисфункции, корректировать дозу не требуется Может потребоваться коррекция дозы ингибитора ФДЭ-5 при одновременном применении симепревира с силденафилом или тадалафилом, которые постоянно принимают в дозах, необходимых для лечения легочной гипертензии. Следует рассмотреть возможность начала лечения с наиболее низкой дозы ингибитора ФДЭ-5 с постепенным повышением при необходимости. Следует наблюдать за состоянием таких пациентов |
СЕДАТИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ/АНКСИОЛИТИКИ | ||
Мидазолам Пероральный: 0,075 мг/кг В/в: 0,025 мг/кг | Пероральный: мидазолам AUC 1,45 (1,35–1,57) ↑ мидазолам Cmax 1,31 (1,19–1,45) ↑ мидазолам Cmin НД В/в: мидазолам AUC 1,10 (0,95–1,26) ↑ мидазолам Cmax 0,78 (0,52–1,17) ↓ мидазолам Cmin НД (слабое угнетение активности CYP 3A4 в кишечнике) | При в/в применении влияния на концентрацию мидазолама в плазме крови не наблюдалось, поскольку симепревир не ингибирует активность CYP 3A4 в печени. Необходима осторожность при пероральном применении этого средства с узким терапевтическим диапазоном одновременно с симепревиром |
Триазолам (пероральный) | Взаимодействие не исследовалось. Ожидается незначительное повышение концентрации триазолама в плазме крови (угнетение активности фермента CYP 3A4 в кишечнике) | Необходима осторожность при пероральном применении этого средства с узким терапевтическим диапазоном одновременно с симепревиром |
ПСИХОСТИМУЛЯТОРЫ | ||
Метилфенидат | Взаимодействие не исследовалось. Клинически важное взаимодействие между препаратами не ожидается | Корректировать дозу не нужно |
Направление стрелки (↑ = повышение, ↓ = снижение, ↔ = отсутствие изменений) для каждого фармакокинетического параметра основывается на 90% ДИ среднего геометрического значения в пределах (↔), ниже (↓) или выше (↑) диапазона 0,80–1,25.
опыт передозировки симепревира у людей ограничен. У здоровых взрослых субъектов, получавших однократные дозы до 600 мг или до 400 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней и у ВГС-инфицированных взрослых пациентов, получавших 200 мг 1 раз в сутки в течение 4 нед, нежелательные реакции соответствовали наблюдаемым в клинических исследованиях при применении рекомендуемой дозы.
При передозировке симепревиром специфического антидота нет. В случае передозировки симепревиром рекомендуется проводить обычные поддерживающие мероприятия и наблюдать за клиническим состоянием пациента. Симепревир в значительной степени связывается с белками, поэтому маловероятно, что диализ приведет к существенному удалению симепревира.