РИСДИПЛАМ (RISDIPLAMUM) Действующее вещество

фармакодинамика. Рисдиплам — модификатор сплайсинга предшественника матричной РНК (пре-мРНК) гена выживания мотонейронов 2 (SMN2), разработанный для лечения спинальной мышечной атрофии (СМА), вызванной мутациями гена SMN1, который локализуется на длинном плече 5-й хромосомы (5q). Указанные мутации гена SMN1 вызывают дефицит белка SMN. Функциональный дефицит белка SMN — патофизиологическая основа СМА всех типов.
Рисдиплам исправляет сплайсинг SMN2, изменяя баланс с исключения экзона 7 на включение экзона 7 в транскрипт мРНК, в результате чего усиливается продукция стабильного и функционального белка SMN. Благодаря этому механизму рисдиплам обеспечивает лечение СМА путем повышения и поддержания функционального уровня белка SMN.
Рисдиплам равномерно распределяется по всему организму, в том числе в ЦНС, а также проникает через ГЭБ. Таким образом повышается уровень белка SMN в ЦНС и во всем организме. Концентрация рисдиплама в плазме крови и белка SMN в крови отражает распределение и фармакодинамические эффекты рисдиплама в тканях головного мозга и в мышцах.
Во всех клинических исследованиях рисдиплам приводил к последовательному и продолжительному повышению определенного уровня белка SMN в крови с изменением медианы >2 раза относительно исходного уровня в течение 4 нед от начала лечения. Указанное повышение уровня белка SMN сохранялось в течение всего периода лечения продолжительностью до 2 лет у пациентов с началом манифестации СМА в младенческом возрасте (инфантильная форма) и у пациентов с поздним началом СМА.
Фармакокинетика.
После приема per os рисдиплама в дозах от 0,6 до 18 мг его фармакокинетика была практически линейной.
Установлено, что масса тела и возраст пациента оказывают существенное влияние на фармакокинетику рисдиплама.
Расчетная экспозиция (средняя AUC_0–24 ч) у пациентов в возрасте 2–7 мес на момент включения в исследование с инфантильной формой СМА при рекомендуемой дозе 0,2 мг/кг 1 раз в сутки — 1930 нг · ч/мл.
Расчетная экспозиция (средняя AUC_0–24 ч) у пациентов в возрасте 2 –25 лет на момент включения в исследование со СМА с поздним началом при рекомендуемых дозах 0,25 мг/кг 1 раз в сутки для пациентов с массой тела <20 кг и 5 мг 1 раз в сутки для пациентов с массой тела ≥20 кг — 2010 нг · ч/мл.
Среднее значение C_max в случае применения дозы 0,2 мг/кг рисдиплама — 194 нг/мл.
Абсорбция. Рисдиплам быстро абсорбируется при приеме per os натощак, при этом время достижения C_max в плазме крови варьировало в диапазоне 1–4 ч.
Распределение. Кажущийся центральный V_d — 98 л; периферический V_d — 93 л; межкамерный клиренс — 0,68 л/ч.
Рисдиплам преимущественно связывается с альбумином плазмы крови, не связываясь с альфа-1 кислым гликопротеином, при этом фракция несвязанного рисдиплама составляет 11%.
Метаболизм. Рисдиплам в основном метаболизируется флавин-содержащей монооксигеназой 1 (ФМО-1) и флавин-содержащей монооксигеназой 3 (ФМО-3) , а также изоферментами цитохрома P450 (CYP) — CYP1A1, CYP2J2, CYP3A4 и CYP3A7.
Выведение. Кажущийся общий клиренс (CL/F) рисдиплама — 2,6 л/ч. Эффективный T_½ рисдиплама — ≈50 ч у пациентов со СМА.
Примерно 53% дозы рисдиплама (14% — в неизмененном виде) выводилось с калом и 28%  — с мочой (8% — в неизмененном виде).

лечение 5q-ассоциированной СМА у пациентов в возрасте ≥2 мес.

р-р рисдиплама для приема per os должен приготовить врач или фармацевт перед отпуском пациенту.
Перед приемом пациентом первой дозы рисдиплама врач или фармацевт обсуждают с пациентом или лицом, осуществляюшим уход за пациентом, способ приготовления и приема назначенной пациенту суточной дозы рисдиплама.
Начало фармакотерапии рисдипламом и ее контроль в течение всего периода его применения проводит врач с опытом диагностики и лечения СМА.
Рекомендуемые дозы и условия применения. Рисдиплам принимают per os 1 раз в сутки, примерно в одно и то же время, ежедневно c помощью многоразовых шприцев для применения per os.
Рекомендуемая доза рисдиплама для фармакотерапии СМА зависит от возраста и массы тела пациента:

Изменение дозы рисдиплама осуществляют под контролем медицинского работника.
Особые категории пациеентов.
Пациенты с нарушением функции печени. Пациентам с легким и среднетяжелым нарушением функции печени коррекции дозы не требуется. Применение рисдиплама у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не изучалось.
Пациенты с нарушением функции почек. Безопасность и эффективность применения рисдиплама у пациентов с нарушением функции почек не изучались. Необходимость коррекции дозы рисдиплама у пациентов с нарушением функции почек не ожидается.
Лица пожилого возраста. В клинические исследования рисдиплама не включали пациентов в возрасте ≥65 лет, поэтому разница между ответом на лечение у лиц пожилого возраста и у более молодых пациентов не определена.
Дети. Безопасность и эффективность применения рисдиплама у детей в возрасте <2 мес не определены.

гиперчувствительность к рисдипламу.

по частоте нежелательные явления рисдиплама классифицирутся следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (оценка невозможна на основании имеющихся данных).
Нижеизложенные нежелательные явления рисдиплама наблюдались при лечении как инфантильной формы СМА, так и форм СМА с поздним началом заболевания.
Инфекции и инвазии: часто — инфекция мочевыводящих путей, включая, цистит.
Со стороны пищеварительного тракта: очень часто — диарея; часто — изъязвления слизистой оболочки полости рта и афтозные язвы.
Со стороны костно-мышечной системы: часто — артралгия (только при лечении форм СМА с поздним началом; при лечении инфантильной формы СМА отсутствует).
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — высыпания, которые включают в себя: сыпь, макулопапулезную сыпь, эритему, дерматит, аллергический дерматит, папулезную сыпь, фолликулит.
Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто — повышение температуры тела, включая гиперпирексию.

общие. В исследованиях на животных наблюдались изменения со стороны сетчатки, эпителия, особенно кожи и пищеварительного тракта, и признаки токсичности со стороны костного мозга (изменения в клиническом анализе крови). В настоящее время окончательная оценка указанных выше изменений у людей невозможна из-за ограниченных долгосрочных данных по безопасности.
Применение в период беременности и кормления грудью.
Эмбриофетальная токсичность. В исследованиях на животных наблюдалась эмбриофетальная токсичность. Женщин и мужчин репродуктивного возраста информируют о риске эмбриофетальной токсичности и необходимости применения высокоэффективных методов контрацепции во время фармакотерапии в течение не менее 1 мес после приема последней дозы рисдиплама женщинами, и в течение 4 мес после приема последней дозы рисдиплама мужчинами.
Беременность. Клинические данные по применению рисдиплама у беременных отсутствуют. Рисдиплам проникает через плацентарный барьер и может вызвать поражение плода, поэтому его не следует применять во время беременности.
Кормление грудью. Неизвестно, экскретируется ли рисдиплам в грудное молоко у человека. Во время фармакотерапии рисдипламом кормление грудью не рекомендуется.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Влияние рисдиплама на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами не изучалось.

влияние рисдиплама на другие лекарственные средства.
In vitro рисдиплам и его основной циркулирующий метаболит M1 не индуцируют CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.
In vitro рисдиплам и M1 не ингибировали какой-либо из этих исследуемых изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, за исключением CYP3A.
Рисдиплам — слабый ингибитор CYP3A. У здоровых взрослых прием рисдиплама 1 раз в сутки в течение 2 нед несколько повышал экспозицию мидазолама, высокочувствительного субстрата CYP3A (AUC  на 11%; C_max на 16%). Указанное лекарственное взаимодействие не считается клинически значимым, поэтому коррекции дозы субстратов CYP3A не требуется.
Учитывая результаты применения фармакокинетической модели, основанной на физиологии (ФКОФ-модель), подобный эффект ожидается у детей и младенцев в возрасте ≥2 мес.
В исследованиях in vitro показано, что рисдиплам и M1 не являются сильными ингибиторами белка множественной лекарственной резистентности 1 (MDR1) человека, полипептидов-транспортеров органических анионов 1 и 3 (OATP1B1 и OATP1B3), транспортеров органических анионов 1 и 3 (OAT1 и OAT3).
Рисдиплам и M1 in vitro являются ингибиторами полипептида-транспортера органических катионов 2 (OCT2) человека и транспортеров белков множественной резистентности и выведения токсинов MATE1 и транспортеров MATE2-K. При применении в терапевтических концентрациях взаимодействия рисдиплама с субстратами OCT2 не ожидаются. Влияние рисдиплама в случае его сочетанного применения на фармакокинетику субстратов MATE1 и MATE2-K у человека является неизвестным. На основании данных in vitro, рисдиплам может повысить концентрацию в плазме крови лекарственных средств, элиминация которых осуществляется с помощью MATE1 или MATE2-K, например метформина. При невозможности избежать сочетанного применения, проводят мониторинг связанной с лекарственным средством токсичности и, в случае необходимости, рассматривают вопрос о снижении его дозы.
Влияние других лекарственных средств на рисдиплам.
При одновременном применении сильного ингибитора CYP3A итраконазола в дозе 200^мг 2 раза в сутки и рисдиплама в дозе 6 мг однократно per os не наблюдалось клинически значимого влияния на фармакокинетику рисдиплама (увеличение AUC на 11%, снижение C_max на 9%). При одновременном применении с ингибитором CYP3A коррекции дозы рисдиплама не требуется.
Взаимодействия с другими лекарственными средствами через ФМО-1- и ФМО-3-опосредованные пути передачи сигнала не ожидаются.

опыт передозировки рисдипламом отсутствует.
Антидот к рисдипламу неизвестен.
В случае передозировки особо тщательно наблюдают за состоянием пациента и проводят поддерживающую терапию.