РЕПАГЛИНИД (REPAGLINIDUM)6 препаратов
репаглинид — пероральное быстродействующее гипогликемизирующее средство. Репаглинид снижает уровень глюкозы в крови за счет стимуляции высвобождения инсулина β-клетками поджелудочной железы. Репаглинид, взаимодействуя со специфическими рецепторами, блокирует АТФ-зависимые каналы в мембранах β-клеток; это приводит к деполяризации наружных мембран и открытию кальциевых каналов. В результате повышенный внутриклеточный вход ионов кальция индуцирует секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы.
Гипогликемическое действие репаглинида развивается через 30 мин после приема внутрь; при применении репаглинида до приема пищи его действие предупреждает развитие постпрандиальной гипергликемии у больных сахарным диабетом II типа; в периоды между приемами пищи повышения секреции инсулина не отмечается. Репаглинид быстро всасывается в пищеварительном тракте, что приводит к быстрому повышению его концентрации в плазме крови; Cmax репаглинида отмечается через 1 ч после приема внутрь. Содержание репаглинида в плазме крови быстро снижается и через 4–6 ч в плазме крови отмечаются только его следовые концентрации. T½ — около 1 ч. Дозозависимый гипогликемический эффект отмечается при применении в диапазоне доз 0,5–4 мг. Абсолютная биодоступность — 63%; объем распределения — 30 л. В клинических испытаниях выявлена высокая межиндивидуальная вариабельность (60%) концентраций репаглинида в плазме крови. Более 98% репаглинида связывается с белками плазмы крови. Не отмечено клинически значимых отличий в фармакокинетике репаглинида при его приеме натощак, за 15 или 30 мин или непосредственно до еды. Репаглинид почти полностью метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. Репаглинид и его метаболиты выводятся преимущественно с желчью (в неизмененном виде с калом выделяется менее 1%), небольшое количество (до 8%) — с мочой, также преимущественно в виде метаболитов. Элиминация репаглинида замедлена у больных с почечной и печеночной недостаточностью, а также у пациентов пожилого возраста с диабетом II типа.
инсулиннезависимый сахарный диабет при недостаточной эффективности диетотерапии, для нормализации массы тела и повышения физической активности; комбинированная терапия в сочетании с метформином в случае недостаточной эффективности последнего.
репаглинид принимают перед едой; дозу устанавливают индивидуально. В дополнение к обычному самоконтролю уровня глюкозы в крови и моче больной должен периодически проходить врачебное обследование с мониторингом уровня гликемии для определения минимальной эффективной дозы репаглинида и контролем уровня гликозилированного гемоглобина. Необходимы периодические повторные обследования для определения первичной резистентности к репаглиниду (репаглинид в максимальной дозе не оказывает адекватного гипогликемизирующего действия), а также развития вторичной резистентности к лечению (момент, когда адекватная гипогликемическая активность репаглинида утрачивается после начального периода удовлетворительной эффективности). В некоторых случаях репаглинид назначают кратковременно для компенсации состояния у больных сахарным диабетом II типа, у которых нормализация углеводного обмена достигается соблюдением диеты.
Рекомендуемая начальная доза составляет 0,5 мг. Повышение дозы проводят с интервалом не менее 1–2 нед в зависимости от уровня гликемии. Если пациент ранее принимал другое пероральное гипогликемизирующее средство, рекомендуемая начальная доза составляет 1 мг.
Максимальная поддерживающая разовая доза — 4 мг с основным приемом пищи. Максимальная суточная поддерживающая доза не должна превышать 16 мг.
повышенная чувствительность к репаглиниду, инсулинзависимый сахарный диабет, диабетический кетоацидоз, возраст до 12 лет, выраженные нарушения функции почек или печени.
гипогликемические реакции, временное снижение остроты зрения, боль в животе, диарея, тошнота, рвота и запор, умеренно выраженные преходящие изменения активности ферментов печени, реакции гиперчувствительности (кожный зуд, эритема, крапивница).
репаглинид следует назначать только в том случае, если соблюдение адекватной диеты, физическая активность и нормализация массы тела неэффективны, однако применение препарата не исключает необходимости выполнять указанные мероприятия.
Репаглинид, подобно другим пероральным гипогликемизирующим средствам, способен вызывать развитие гипогликемического состояния (как правило, средней степени тяжести), которое легко устранить приемом углеводов. При тяжелой гипогликемии может возникнуть потребность во в/в введении глюкозы. Развитие и выраженность таких реакций зависят от множества факторов, включая дозу репаглинида, особенности питания, степень физических нагрузок и стрессорных воздействий. Лечение в сочетании с метформином связано с повышенным риском развития гипогликемии.
Во время лечения репаглинидом некоторые стрессовые воздействия (травма, операция, лихорадка, инфекционные заболевания) могут вызывать декомпенсацию состояния; в подобных случаях необходимо прекратить прием репаглинида и временно перевести больного на инсулин.
Не рекомендуют назначать репаглинид детям и подросткам в возрасте до 18 лет, лицам старческого возраста (старше 75 лет), а также в период беременности и кормления грудью.
Пациентов следует предупредить о мерах предосторожности во избежание гипогликемии во время управления транспортными средствами. Это особенно важно в начале терапии, а также у больных с частыми гипогликемическими реакциями.
гипогликемизирующий эффект репаглинида могут усиливать ингибиторы МАО, неселективные блокаторы β-адренорецепторов, ингибиторы АПФ, салицилаты и другие НПВП, октреотид, алкоголь и анаболические стероиды. Выраженность гипогликемизирующего действия репаглинида могут уменьшить пероральные контрацептивы, тиазидные диуретики, ГКС, даназол, гормоны щитовидной железы и симпатомиметики. При назначении или отмене перечисленных препаратов у больных, получающих репаглинид, необходимо тщательно контролировать уровень глюкозы в крови. Репаглинид не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетические свойства дигоксина, теофиллина или варфарина в равновесном состоянии при применении у здоровых добровольцев. Циметидин при одновременном применении практически не влияет на фармакокинетику репаглинида. Блокаторы β-адренорецепторов могут маскировать симптомы гипогликемии. Алкоголь может потенцировать и пролонгировать гипогликемизирующий эффект репаглинида. Результаты исследований in vitro указывают, что репаглинид в основном метаболизируется ферментом CYP 3A4. Несмотря на то что исследования in vivo не проводились, предполагается, что ингибиторы CYP 3A4, такие как кетоконазол, итраконазол, эритромицин, флуконазол и мибефрадил, повышают уровни репаглинида в плазме крови. Соединения, индуцирующие CYP 3A4, такие как рифампицин или фенитоин, могут снижать уровни репаглинида в плазме крови. Поскольку величина степени индуцирующего или ингибирующего эффекта неизвестна, сочетания репаглинида с этими препаратами противопоказаны. При сочетанном применении репаглинида с препаратами, которые в основном выводятся с желчью, следует учитывать потенциальное взаимодействие между ними.
в клинических исследованиях репаглинид назначали с еженедельным повышением дозы от 4 до 20 мг 4 раза в сутки в течение 6 нед без развития серьезных побочных эффектов. Поскольку в этих исследованиях гипогликемические реакции предотвращали путем повышения калорийности пищи, относительная передозировка может вызывать чрезмерный гипогликемический эффект с развитием соответствующих симптомов (тошнота, повышенное потоотделение, тремор, головная боль). При появлении таких симптомов рекомендуют пероральный прием углеводов. Развитие выраженной гипогликемии с потерей сознания, судорогами или развитием комы требует в/в введения декстрозы.