РИОЦИГУАТ (RIOCIGUATUM) Действующее вещество

фармакодинамика. Риоцигуат — стимулятор растворимой гуанилатциклазы (рГЦ) — фермента, который присутствует в сердце, легких и является рецептором оксида азота (NO).
При связывании NO с рГЦ под действием фермента происходит усиление синтеза сигнальной молекулы циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). Внутриклеточный цГМФ играет важную роль в регуляции тонуса сосудов, процессов пролиферации, фиброза и воспаления.
Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) связана с дисфункцией эндотелия, ухудшением синтеза NO и недостаточной активацией цепи NO – рГЦ – цГМФ.
Риоцигуат обладает двойным механизмом действия: повышает чувствительность рГЦ к эндогенному NO, стабилизируя его связывание с рГЦ, а также напрямую стимулирует рГЦ через другой активный центр, независимый от NO. Риоцигуат стимулирует путь NO – рГЦ – цГМФ.,
Риоцигуат стимулирует путь NO – рГЦ – цГМФ, в результате чего происходит существенное улучшение гемодинамики в легочных сосудах и увеличение толерантности к физической нагрузке у пациентов.
Существует прямая взаимосвязь между концентрацией риоцигуата в плазме крови и параметрами гемодинамики, такими как ОПСС, систолическое АД, легочное сосудистое сопротивление и объемная скорость кровотока сердца.
Фармакокинетика.
Абсорбция. Риоцигуат обладает высокой абсолютной биодоступностью (94%).
C_max — через 1–1,5 ч после приема per os.
Прием пищи незначительно уменьшает AUC риоцигуата и снижает C_max на 35%.
Распределение. Связывание с белками плазмы крови — ≈95%, преимущественно с альбумином и кислым альфа–1–гликопротеином.
V_d, ss — около 30 л.
Метаболизм. Основной путь метаболизма риоцигуата — N–деметилирование, катализируемое изоферментами CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5 и CYP2J2, в результате образуется главный циркулирующий активный метаболит —M1, фармакологическая активность которого — ¹/₁₀ до ¹/₃ от активности риоцигуата с последующей его трансформацией в фармакологически неактивный N–глюкуронид. Изофермент CYP1A1 катализирует образование M1 в печени и легких.
Выведение. Выведение риоцигуата и его метаболитов происходит как с мочой (33–45%, из них ≈4–19 % — неизмененный риоцигуат), так и с калом (48–59 %, из них ≈9–44 % — неизмененный риоцигуат).
In vitro риоцигуат и M1 — субстраты транспортных белков P–gp и BCRP Учитывая системный клиренс равный ≈3–6 л/ч, риоцигуат принадлежит к фармакотерапевтическим средствам с низким клиренсом. T_½ — ≈7 ч у здоровых лиц и ≈12 ч – у больных.

хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия (ХТЭЛГ). Для лечения взрослых пациентов с II–III функциональным классом по классификации ВОЗ и наличием:
• неоперабельной ХТЭЛГ;
• персистирующей или рецидивирующей ХТЭЛГ после хирургического вмешательства с целью повышения толерантности к физической нагрузке.
Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ). В режиме монотерапии или в сочетании с антагонистами рецепторов эндотелина для лечения взрослых пациентов с ЛАГ II–III функционального класса по классификации ВОЗ с целью повышения толерантности к физической нагрузке.
Эффективность риоцигуата установлена у пациентов с идиопатической или наследственной формой ЛАГ или ЛАГ, связанной с заболеваниями соединительной ткани.

назначает риоцигуат и контролирует его прием врач с опытом лечения ХТЭЛГ или ЛАГ.
Суточную дозу делят на 3 приема.
Рекомендуемая начальная суточная доза риоцигуата — 3 мг, которую пациент принимает в течение 2 нед.
При систолическом АД ≥95 мм рт. ст. и отсутствии у пациента каких-либо симптомов гипотензии, суточную дозу повышают на 1,5 мг с периодичностью 1 раз в 2 нед до достижения максимальной суточной дозы — 7,5 мг.
При снижении систолического АД <95 мм рт ст. суточную дозу риоцигуата оставляют на прежнем уровне, при условии, что у пациента отсутствуют какие-либо симптомы гипотензии.
При снижении систолического АД <95 мм рт ст. в любой момент фазы повышения дозы и у пациента наблюдаются симптомы гипотензии, суточную дозу уменьшают на 1,5 мг.

• гиперчувствительность к риоцигуату;
• сочетанное применение с ингибиторами ФДЭ-5 (например силденафилом, тадалафилом или варденафилом);
• сочетанное применение с нитратами или донаторами оксида азота (например с амилнитритом) в любой форме, включая рекреационные препараты («попперсы»);
• одновременное применение с другими стимуляторами рГЦ;
• тяжелая печеночная недостаточность (класс C по классификации Чайлда-Пью);
• беременность;.
• систолическое АД <95 мм рт. ст. в начале лечения;
• ЛАГ, ассоциированная с идиопатической интерстициальной пневмонией.

по частоте нежелательные явления риоцигуата классифицируются следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (оценка невозможна на основании имеющихся данных).
Инфекции и инвазии: часто — гастроєнтерит.
Со крови и лимфатической системы: часто — анемия.
Со стороны нервной системы: очень часто — головокружение, головная боль.
Со стороны сердца: часто — учащенное сердцебиение.
Со стороны сосудистой системы: часто — гипотензия.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — кровохарканье, носовое кровотечение, заложенность носа; нечасто — легочное кровотечение.
Со стороны пищеварительного тракта: очень часто — диспепсия, диарея, тошнота, рвота; часто — гастрит, ГЭРБ, дисфагия, боль по ходу пищеварительного тракта, боль в животе, запор, вздутие живота.
Общие нарушения: очень часто — периферический отек.

веноокклюзионная болезнь легких (ЛВОБ). Легочные вазодилататоры могут значительно ухудшать состояние сердечно-сосудистой системы у пациентов с ЛВОБ. Поэтому риоцигуат не следует принимать этим пациентам. В случае появления симптомов отека легких рассматривают возможность развития ассоциированной ЛВОБ и при подтверждении диагноза — прекращают терапию риоцигуатом.
Кровотечения из дыхательных путей. У пациентов с ЛАГ повышается вероятность развития кровотечения из дыхательных путей, в частности у пациентов, получающих антикоагулянты.
Возможно повышение риска серьезных и летальных кровотечений из дыхательных путей во время лечении риоцигуатом, особенно при наличии факторов риска, таких как недавние случаи кровохарканья, в т.ч. требующие выполнения эмболизации бронхиальных артерий.
Избегают применения риоцигуата у пациентов с эпизодами кровохарканья в анамнезе или больных, которым ранее эмболизировали бронхиальные артерии. При наличии кровотечений из дыхательных путей у пациента врач должен постоянно проводить оценку соотношения польза/риск относительно продолжения терапии риоцигуатом.
Гипотензия. Риоцигуат обладает вазодилатирующими свойствами, что может приводить к снижению АД. Перед назначением риоцигуата врач тщательно учитывает все сопутствующие заболевания пациента, на которые может отрицательно повлиять вазодилатация.
Риоцигуат нельзя применять пациентам с систолическим АД <95 мм рт. ст. У пациентов в возрасте ≥65 лет повышается риск развития гипотензии. Поэтому риоцигуат осторожно назначают этим пациентам.
Почечная недостаточность. Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина — <30 мл/мин) не рекомендуется применять риоцигуат.
Печеночная недостаточность. Применение риоцигуата у пациентов с тяжелой (класс С по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью противопоказано.
У пациентов со среднетяжелой (класс В по шкале Чайлд-Пью) увеличивается экспозиция риоцигуата, поэтому титрование доз у этих пациентов следует проводить с особой осторожностью.
Табакокурение. Концентрация риоцигуата в плазме крови пациентов-курильщиков ниже, чем у некурящих. У пациентов, которые начинают или бросают курить во время лечения риоцигуатом, может возникнуть потребность в коррекции дозы риоцигуата.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременность. Данные по применению риоцигуата у беременных отсутствуют.
В исследованиях на животных выявлены признаки репродуктивной токсичности и прохождения через гематоплацентарный барьер. Поэтому риоцигуат противопоказан к применению у беременных.
Женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные средства контрацепции во время лечения риоцигуатом.
Кормление грудью. Данные, полученные в ходе исследований на животных, указывают, что риоцигуат выделяется в грудное молоко. Риоцигуат не применяют у женщин, кормящих грудью. Если же применение риоцигуата в период кормления грудью необходимо, на время лечения следует прекратить грудное вскармливание.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами.
Риоцигуат оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами. Сообщалось о случаях головокружения, которые могут повлиять на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами.

одновременное применение риоцигуата с мощными ингибиторами изоферментов цитохрома Р450 (CYP) и ингибиторами P-gp/BCRP, такими как азольные противогрибковые средства (например кетоконазол, позаконазол, итраконазол), или ингибиторами протеазы ВИЧ (например ритонавир), приводит к значительному увеличению экспозиции риоцигуата.
Перед назначением риоциогуата и сильных ингибиторов CYP/Р-gp/BCRP индивидуально оценивают соотношение «польза/риск» для каждого пациента. Для снижения риска развития артериальной гипотензии рассматривают возможность уменьшения дозы и наблюдают за состоянием пациента относительно возникновения симптомов гипотензии.
При сочетанном применении риоцигуата с сильными ингибиторами CYP1A1, например с ингибитором тирозинкиназы эрлотинибом, и сильными ингибиторами P-gp/BCRP, например с иммуносупрессантом циклоспорином А, возможно увеличение экспозиции риоцигуата. Указанные лекарственные средства необходимо применять с осторожностью. Необходимо контролировать АД и учитывать возможность снижения дозы риоцигуата.

имеются сообщения о непреднамеренной передозировке в случае приема суммарных суточных доз в диапазоне 9-25 мг риоцигуата в течение 2–32 дней. Наблюдаемые нежелательные реакции не отличались от нежелательных реакций, наблюдаемых на фоне применения более низких доз.
При передозировке, если это необходимо, проводят стандартные поддерживающие мероприятия.
При выраженной гипотензии может возникнуть необходимость активной коррекции показателей гемодинамики.
Учитывая высокую степень связывания с белками плазмы крови, выведение риоцигуата с помощью диализа является маловероятным.