Ранолазин (Ranolazine) Действующее вещество

фармакодинамика. Механизм действия ранолазина в определенной степени остается неизвестным. Ранолазин оказывает некоторое антиангинальное действие, благодаря ингибированию позднего тока ионов натрия в кардиомиоциты. В результате указанного ингибирования в кардиомиоцитах уменьшается внутриклеточное накопление ионов натрия и, следовательно, снижается внутриклеточная перегрузка ионами кальция, а также уменьшается внутриклеточный дисбаланс ионов при ишемии. Снижение внутриклеточной перегрузки ионами кальция способствует расслаблению миокарда, тем самым уменьшая диастолическую жесткость миокарда левого желудочка. Торможение позднего натриевого тока ранолазином проявляется значимым укорочением интервала QTc и улучшением диастолической релаксации миокарда.
Указанные эффекты ранолазина не зависят от изменения ЧСС, АД или вазодилатации.
Фармакокинетика. После применения ранолазина C_max в плазме крови достигается через 2–6 ч. При применении ранолазина 2 раза в сутки равновесное состояние обычно достигается в течение 3 сут.
Абсорбция. Среднее значение абсолютной биодоступности ранолазина в форме таблеток с немедленным высвобождением после приема per os — 35–50% с высокой степенью индивидуальной вариативности.
Действие ранолазина является дозозависимым: при повышении дозы с 1000 мг/сут до 2000 мг/сут. AUC_ss ранолазина увеличивается в 2,5–3 раза.
При приеме per^os ранолазина в дозе 500 мг 2 раза в сутки здоровыми добровольцами среднее значение (± стандартное отклонение) C_max, ss  — ≈1770 (± 1040)  нг/мл, AUC _0–12, ss  — 13700 ±  8290) нг × ч/мл.
Прием пищи не влияет на скорость и степень абсорбции ранолазина.
Распределение: Около 62% принятой дозы ранолазина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альфа-1-кислым гликопротеином и незначительно — с альбумином. Среднее значение V_d, ss — ≈180 л.
Метаболизм. В организме ранолазин быстро и экстенсивно метаболизируется.
В организме человека идентифицировано значительное количество метаболитов ранолазина: в плазме крови — 47 метаболитов, моче — >100 метаболитов, кале  —25 метаболитов.
Идентифицировано 14 основных путей метаболизма ранолазина, из которых наиболее значимыми являются O-деметилирование и N-деалкилирование.
В исследованиях in vitro установлено, что основными изоферментами системы цитохрома P450 (CYP), с помощью которых осуществляется метаболизм ранолазина, являются CYP3A4 и CYP2D6.
Выведение. Ранолазин элиминируется из организма благодаря метаболизму. Менее 5% ранолазина выводится с мочой и калом в неизмененном виде.
После приема per os однократной дозы 500 мг ранолазина, меченного радиоактивным изотопом ¹⁴C, 73% принятой дозы выводилось с мочой, 25% — с калом. Клиренс ранолазина является дозозависимым, и его уменьшение наблюдается при увеличении дозы ранолазина.
После в/в введения  Т_½ ранолазина — ≈2–3 ч. После приема per os конечный Т_½, ss — ≈7 ч, что связано с ограничением скорости абсорбции.
Особые группы пациентов
Пол не оказывает какого-либо клинического влияния на фармакокинетические показатели ранолазина.
Лица пожилого возраста.. Возраст не оказывает какого-либо клинического влияния на фармакокинетические показатели ранолазина, однако у пациентов пожилого возраста возможно усиление действия ранолазина из-за возрастного снижения функции почек.
Масса тела. У лиц с массой тела 40 кг влияние ранолазина в ≈1,4 раза превышает таковое у лиц с массой тела 70 кг.
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН). При ХСН III–IV классов по классификации NYHA приводит к повышению концентрации ранолазина в плазме крови в ≈1,3 раза.
Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степенью тяжести AUC ранолазина в среднем в 1,7–2 раза выше, чем у лиц с нормальной функцией почек. Также у пациентов с почечной недостаточностью наблюдается индивидуальная вариативность величины AUC. AUC метаболитов ранолазина увеличивается при снижении функции почек.
У пациентов со среднетяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) — 40 мл/мин) наблюдалось увеличение экспозиции ранолазина в 1,2 раза. При тяжелой почечной недостаточности (КК — 10–30 мл/мин) экспозиция ранолазина увеличивалась в 1,3–1,8 раза.
Печеночная недостаточность. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести величина AUC ранолазина не изменялась, а у пациентов с печеночной недостаточностью средней тяжести величина AUC повышалась в 1,8 раза. Также у этих пациентов наблюдалось более выраженное удлинение интервала QT.
Дети. Показатели фармакокинетики ранолазина у детей (<18 лет) не изучались.

лечение стабильной стенокардии.

взрослые. Рекомендуемая начальная доза ранолазина – 1000 мг/сут. Через 2–4 нед при необходимости дозу повышают до максимальной — 2000 мг/сут. При возникновении у пациентов нежелательных реакций, вызваных применениием ранолазина, дозу лекарственного средства снижают. Лечение прекращают, если нежелательные реакции, вызванные применением ранолазина, не исчезают после снижения дозы.
Одновременное лечение ингибиторами CYP3A4 и ингибиторами P-gp. Рекомендуют тщательно подбирать дозу ранолазина пациентам, принимающим умеренные ингибиторы CYP3A4, например: дилтиазем, флуконазол, эритромицин, или ингибиторы P-gp, например: верапамил, циклоспорин.
Одновременное применение ранолазина с сильными ингибиторами CYP3A4 противопоказано.
Почечная недостаточность. Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (КК — 30–80 мл/мин) рекомендуют осторожно подбирать дозу.
Применение ранолазина противопоказано у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин).
Печеночная недостаточность. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести рекомендуют осторожно подбирать дозу. Ранолазин противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести.
Пациенты пожилого возраста. Подбор дозы ранолазина пожилым пациентам рекомендуют проводить с осторожностью. У пациентов пожилого возраста действие ранолазина может усиливаться из-за возможного возрастного снижения функции почек. У пациентов пожилого возраста наблюдается увеличение частоты возникновения нежелательных реакций.
Низкая масса тела. Частота возникновения нежелательных реакций увеличивается у пациентов с низкой массой тела (≤60 кг). Подбор дозы ранолазина для пациентов с низкой массой тела рекомендуют проводить с осторожностью.
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН). Подбор дозы ранолазина для пациентов с ХСН средней или тяжелой степени (III–IV классы по классификации NYHA) рекомендуют проводить с осторожностью.
Дети. Из-за недостатка данных о применении ранолазина у детей (в возрасте до 18 лет) этой возрастной категории пациентов не рекомендуют принимать ранолазин.

• гиперчувствительность к ранолазину;
• тяжелая почечная недостаточность (КК — <30 мл/мин);
• среднетяжелая и тяжелая печеночная недостаточность;
• одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4, например, итраконазола, кетоконазола, вориконазола, позаконазола, ингибиторов протеазы ВИЧ, кларитромицина, телитромицина, нефазодона;
•одновременное применение антиаритмических средств класса Ia, например хинидина, или класса III, например дофетилида, соталола, за исключением амиодарона.

по частоте нежелательные явления ранолазина классифицируются следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (оценка невозможна на основании имеющихся данных).
Со стороны метаболизма и питания: нечасто — анорексия, снижение аппетита, дегидратация; редко — гипонатриемия.
Со стороны психики: нечасто — тревога, бессонница, спутанность сознания, галлюцинации; редко — дезориентация.
Со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль; нечасто — заторможенность, обморок, гипестезия, сонливость, тремор, постуральное головокружение, парестезия; редко — амнезия, спутанность сознания, потеря сознания, нарушение координации, нарушение походки, паросмия; частота неизвестна — миоклония.
Со стороны органа зрения: нечасто — нечеткость зрения, зрительные расстройства, диплопия.
Со стороны органа слуха и равновесия: нечасто — головокружение, шум в ушах; редко — снижение слуха.
Со стороны сосудистой системы: нечасто — приливы, гипотензия; редко — ощущение похолодания в конечностях; ортостатическая гипотензия.
Со стороны дыхательной системы: нечасто — одышка, кашель, эпистаксис (носовое кровотечение); редко — ощущение кома в горле.
Со стороны пищеварительной системы: часто — запор, рвота, тошнота; нечасто — боль в животе, сухость во рту, диспепсия, метеоризм, ощущение дискомфорта в области желудка; редко — панкреатит, эрозивный дуоденит, оральная гипестезия.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: нечасто — зуд, гипергидроз; редко — ангионевротический отек, аллергический дерматит, крапивница, холодный пот, сыпь.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: нечасто — боль в конечностях, мышечные спазмы, отек суставов, мышечная слабость.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — дизурия, гематурия, хроматурия; редко — ОПН, задержка мочи.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редко — эректильная дисфункция.
Общие нарушения: часто — астения; нечасто — утомляемость, периферические отеки.
Лабораторные и инструментальные данные: нечасто — повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня мочевины в крови, удлинение интервала QTc, увеличение количества тромбоцитов или лейкоцитов, снижение массы тела.

соблюдают осторожность в случае назначения или повышения дозы ранолазина:
• при  одновременном применении с умеренными ингибиторами CYP3A4;
• при  одновременном применении с ингибиторами P-gp;
• при легкой печеночной недостаточности;
• при легкой или среднетяжелой почечной недостаточности (КК —30–80 мл/мин);
• пациентам пожилого возраста;
• пациентам с низкой массой тела (≤60 кг);
•  пациентам со среднетяжелой или тяжелой ХСН (классы III–IV по классификации NYHA).
У пациентов с несколькими вышеупомянутыми факторами можно ожидать дополнительного усиления действия ранолазина. Возможно появление дозозависимых нежелательных реакций.
При применении ранолазина у пациентов с сочетанием нескольких вышеупомянутых факторов проводят регулярный мониторинг появления нежелательных реакций и, если необходимо, дозу ранолазина снижают или прекращают лечение.
Риск усиления фармакологического действия ранолазина, способствующего увеличению частоты побочных реакций у вышеупомянутых групп пациентов, повышается у пациентов–«медленных» метаболизаторов по CYP2D6, по сравнению с пациентами–«быстрыми» метаболизаторами по CYP2D6.
Вышеупомянутые предостережения обязательно учитывают в тех случаях, когда статус метаболизма по CYP2D6 является неизвестным. Для пациентов–«быстрых» метаболизаторов по CYP2D6 такие предостережения имеют меньшее значение. У пациентов с установленным статусом метаболизма CYP2D6 или пациентов–»быстрых» метаболизаторов по CYP2D6 ранолазин применяют с осторожностью при наличии у пациента комбинации нескольких вышеупомянутых факторов риска.
Удлинение интервала QT. Блокада быстро активирующегося позднего тока (I_Kr) и удлинение интервала QT являются дозозависимыми. Установлено, что применение ранолазина в диапазоне доз 1000–2000 мг/сут удлиняет интервал QTс на 2–7 мс. Поэтому соблюдают осторожность при лечении ранолазином пациентов:
•  с наличием в анамнезе синдрома врожденного удлинения интервала QT;
•  с наличием в семейном анамнезе наследственного удлинения интервала QT;
•  с наличием приобретенного удлинения интервала QT;
•  принимаюших фармакотерапевтические средства, влияющие на продолжительность интервала QTс.
Почечная недостаточность. Поскольку функция почек с возрастом снижается, является важным проведение регулярного контроля функции почек во время лечения ранолазином.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременность. Данные о применении ранолазина у беременных ограничены. В исследованиях на животных была установлена эмбриотоксичность ранолазина. Потенциальный риск для человека является неизвестным. Ранолазин не следует применять во время беременности, за исключением случаев крайней необходимости.
Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли ранолазин в грудное молоко человека. Имеющиеся фармакодинамические/токсикологические данные исследований на крысах свидетельствуют о том, что ранолазин выделяется в грудное молоко Нельзя исключить риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Ранолазин не следует применять в период кормления грудью.
Фертильность. В исследованиях на животных не установлено какое–либо вредное влияние ранолазина на фертильность Влияние ранолазина на фертильность у человека остается неизвестным.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Исследования влияния ранолазина на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами не проводились. Ранолазин может вызывать головокружение, нечеткость зрения, двоение в глазах, спутанность сознания, нарушение координации и галлюцинации, что может отрицательно повлиять на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами.

влияние других лекарственных средств на ранолазин
Ингибиторы CYP3A4 или P-gp. Ранолазин – это субстрат изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450. Ингибиторы CYP3A4 увеличивают концентрацию ранолазина в плазме крови. При увеличении его концентрации в плазме крови могут усилиться проявления возможных дозозависимых нежелательных реакций, например тошноты, головокружения.
Во время лечения ранолазином одновременное применение кетоконазола в дозе 200 мг 2 раза в сутки увеличивает AUC ранолазина в 3–3,9 раза. Одновременное назначение ранолазина и сильных ингибиторов CYP3A4, таких как итраконазол, кетоконазол, вориконазол, позаконазол, ингибиторы протеазы ВИЧ, кларитромицин, телитромицин, нефазодон, противопоказано. Также сильным ингибитором CYP3A4 является грейпфрутовый сок.
Умеренный ингибитор CYP3A4 дилтиазем в дозе 180–360 мг 1 раз в сутки дозозависимо увеличивает средние равновесные концентрации ранолазина в 1,5–2,4 раза. Пациентам, принимающим дилтиазем и другие умеренные ингибиторы CYP3A4, например эритромицин, флуконазол, рекомендуют тщательно и осторожно подбирать дозу ранолазина. Возможно, может потребоваться снижение дозы ранолазина.
Ранолазин — субстрат P-gp. Ингибиторы P-gp, например циклоспорин, верапамил, повышают уровень ранолазина в плазме крови. Верапамил в дозе 120 мг 3 раза в сутки увеличивает равновесные концентрации ранолазина в плазме крови в 2,2 раза. Пациентам, принимающим ингибиторы P-gp, рекомендуют тщательно титровать дозы ранолазина. Возможно, может потребоваться снижение дозы ранолазина.
Индукторы CYP3A4. Рифампицин в дозе 600 мг 1 раз в сутки уменьшает значение равновесной концентрации ранолазина примерно до 95%. Обычно терапию ранолазином не начинают во время применения индукторов CYP3A4, например рифампицина, фенитоина, фенобарбитала, карбамазепина, зверобоя.
Ингибиторы CYP2D6. Ранолазин частично метаболизируется CYP2D6, поэтому ингибиторы этого изофермента могут увеличить концентрацию ранолазина в плазме крови. Сильный ингибитор CYP2D6 пароксетин в дозе 20 мг 1 раз в сутки увеличивает среднюю равновесную концентрацию ранолазина в плазме крови в среднем в 1,2 раза при применении суточной дозы ранолазина 2000 мг. Коррекции дозы не требуется. В случае применения ранолазина в суточной дозе 1000 мг одновременное применение сильного ингибитора CYP2D6 может увеличить AUC ранолазина на ≈62%.
Влияние ранолазина на другие лекарственные средства
Ранолазин является умеренным/сильным ингибитором P-gp и слабым ингибитором CYP3A4, поэтому он может увеличить концентрации субстратов P-gp или CYP3A4 в плазме крови. Также он может усилить распределение лекарственных средств, транспортируемых P-gp.
В случае назначения ранолазина может потребоваться коррекция дозы некоторых, особо зависимых субстратов CYP3A4, например симвастатина, ловастатина, а также субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим индексом, например циклоспорина, такролимуса, сиролимуса, эверолимуса, поскольку ранолазин может увеличить концентрации указанных лекарственных средств в плазме крови.
Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что ранолазин — слабый ингибитор CYP2D6. Применение ранолазина в дозе 1500 мг/сут увеличивает концентрацию метопролола в плазме крови в 1,8 раза, поэтому в случае их одновременного применения может усилиться действие метопролола или других субстратов CYP2D6, например пропафенона, флекаинида; в меньшей степени это касается трициклических антидепрессантов и нейролептиков, в результате чего может потребоваться снижение дозы этих лекарственных средств.
Потенциал ингибирования изофермента CYP2B6 не оценивался. В случае одновременного применения ранолазина с субстратами CYP2B6, например бупропионом, эфавирензом, циклофосфамидом рекомендуется соблюдать осторожность.
Дигоксин. Имеются данные об увеличении концентрации дигоксина в плазме крови в среднем в 1,5 раза при одновременнои применении с ранолазином, поэтому необходим мониторинг уровня дигоксина в начале и в конце фармакотерапии ранолазином.
Симвастатин. Метаболизм и клиренс симвастатина в значительной степени зависят от изофермента CYP3A4. Применение ранолазина в дозе 2000 мг/сут увеличивает концентрацию в плазме лактона симвастатина и симвастатиновой кислоты в ≈2 раза. Для пациентов, принимающих ранолазин в любой дозе, доза симвастатина не должна превышать 20 мг/сут.
Аторвастатин. Применение ранолазина в дозе 2000 мг/сут увеличивает C_max и AUC аторвастатина, который принимают в дозе 80 мг 1 раз в сутки, в 1,4 и в 1,3 раза, соответственно, и изменяет C_max и AUC метаболитов аторвастатина на <35%. В случае применения ранолазина может быть необходимо ограничение дозы аторвастатина и проведение надлежащего клинического наблюдения.
В случае применения ранолазина может быть необходимо ограничение дозы других статинов, метаболизм которых осуществляется с помощью изофермента CYP3А4 (ловастатин).
Такролимус, циклоспорин, сиролимус, эверолимус. Применение ранолазина у пациентов, получавших такролимус, — субстрат изофермента CYP3A4, являлось причиной увеличения концентрации последнего в плазме крови. В случае применения ранолазина, у пациентов, получающих такролимус, рекомендуют контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови и, если необходимо, корректировать его дозу. Аналогичный контроль рекомендуют проводить в случае одновременного с ранолазином применения других субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим индексом, например циклоспорина, сиролимуса, эверолимуса.
Лекарственные средства, транспортируемые с помощью транспортера органических катионов-2 (OCT2). В случае применения ранолазина в дозах 1000 и 2000 мг/сут у пациентов с сахарным диабетом II типа концентрация метформина, одновременно принимаемого в суточной дозе 2000 мг, увеличивалась соответственно в 1,4 и в 1,8 раза. Концентрации других субстратов OCT2, включая пиндолол и варениклин, могут изменяться в одинаковой степени.
Есть теоретический риск, что в случае одновременного применения ранолазина и других лекарственных средств, удлиняющих интервал QTc, между ними возможно фармакодинамическое взаимодействие, в результате которого увеличивается потенциальный риск появления желудочковых аритмий.

при изучении переносимости повышения дозы ранолазина, принимаемого per os, у больных со стенокардией, частота возникновения головокружения, тошноты и рвоты увеличивалась дозозависимо. В исследованиях влияния передозировки при в/в введении у здоровых добровольцев, кроме этих нежелательных реакций, отмечались диплопия, заторможенность и обморок. В случае передозировки за пациентом тщательно наблюдают; рекомендуется симптоматическая и поддерживающая терапия. Поскольку ≈62% ранолазина связывается с белками плазмы крови, полное выведение ранолазина с помощью гемодиализа является маловероятным.