Ривастигмин (RIVASTIGMINUM) Действующее вещество
Механизм действия. Ривастигмин является ингибитором холинэстеразы, точнее ингибитором ацетил - и бутирилхолинэстеразы, который образует ковалентную связь с ферментами-мишенями. Это ингибирование приводит к уменьшению расщепления ацетилхолина, что может противодействовать холинергически опосредованному когнитивному дефициту при деменции Альцгеймера и болезни Паркинсона.
Фармакокинетика
Абсорбция. Ривастигмин быстро и полностью всасывается и достигает Cmax в плазме крови примерно через 1 ч. Абсолютная биодоступность после приема дозы 3 мг составляет приблизительно 36±13%. Прием ривастигмина с пищей задерживает абсорбцию (tmax) на 90 мин, снижает Cmax и увеличивает AUC примерно на 30%.
Распределение. Связывание ривастигмина с белками плазмы крови составляет около 40%. Ривастигмин легко проникает через ГЭБ и имеет кажущийся объем распределения в пределах от 1,8 до 2,7 л/кг.
Биотрансформация. Ривастигмин быстро и экстенсивно деградирует до декарбамилированного метаболита, главным образом путем гидролиза, опосредованного холинэстеразой, с Т½ из плазмы крови примерно 1 ч. Исследования не выявили никаких изменений биодоступности в зависимости от возраста.
Элиминация. Неизмененный ривастигмин не обнаруживается в моче. Метаболиты выводятся преимущественно почками. После введения 14C-ривастигмина почечная элиминация происходит быстро и почти полностью (>90%) в течение 24 ч. Менее 1% введенной дозы выводится с калом. У пациентов с болезнью Альцгеймера не происходит накопления ни ривастигмина, ни декарбамилированного метаболита.
Потребление никотина увеличивает пероральный клиренс ривастигмина.
Ривастигмин, применяются для лечения деменции Альцгеймера легкой и умеренной степени, а также деменции легкой и умеренной степени у пациентов с идиопатической болезнью Паркинсона.
Эффективная доза составляет от 3 до 6 мг 2 раза в сутки. Для оптимальной терапии пациенты должны получать индивидуально самую высокую дозу, которая еще хорошо переносится. Максимальная рекомендуемая доза составляет 6 мг 2 раза в сутки. Частота возникновения и тяжесть побочных эффектов обычно возрастают с повышением дозы. Если лечение было прервано более чем на 3 дня, его следует возобновить в дозе 1,5 мг 2 раза в сутки, чтобы минимизировать любые побочные эффекты, которые могут возникнуть (например, рвота).
Деменция при болезни Альцгеймера от легкой до умеренной степени тяжести.
Пероральное применение:
Начальная доза: 1,5 мг перорально 2 раза в сутки.
Поддерживающая доза: после 2-х недель лечения дозу можно увеличить до 3 мг 2 раза в сутки, если она хорошо переносится.
Дальнейшее повышение дозы до 4,5 и 6 мг 2 раза в сутки следует проводить только после 2-х недель лечения предыдущей дозой.
Поддерживающую дозу можно применять до тех пор, пока пациент получает от нее терапевтическую пользу.
Максимальная доза: 6 мг 2 раза в сутки.
Трансдермальные пластыри:
Начальная доза: 4,6 мг/24 ч.
Поддерживающая доза: после 4-х недель лечения, если доза хорошо переносится, дозу можно увеличить до 9,5 мг/24 ч. Если эта доза демонстрирует положительный эффект, ее можно увеличить до 13,3 мг/24 ч.
Максимальная доза: 13,3 мг/24 ч.
Тяжелая степень деменции при болезни Альцгеймера
Трансдермальные пластыри: 13,3 мг/24 ч.
Ривастигмин нельзя применять в случаях известной гиперчувствительности к активному веществу или к другим производным карбамата.
Нижеследующие побочные эффекты возникали очень часто (≥1/10) во время лечения ривастигмином:
– потеря аппетита;
– головокружение;
– тошнота, рвота, диарея;
– тремор;
– потеря сознания.
Побочные эффекты и дозы: побочные эффекты могут усиливаться с увеличением дозы ривастигмина. После перерыва в лечении более 3-х дней терапию следует возобновить с меньшей дозы, чтобы избежать таких побочных эффектов, как рвота.
Кожные реакции: Кожные реакции могут возникать в месте нанесения пластыря ривастигмина. Если эти реакции превышают размер пластыря или не улучшаются в течение 48 ч, это может быть аллергический контактный дерматит, и лечение следует прекратить.
Тестирование на аллергию: пациентов, имеющих аллергию на пластырь, следует переводить на пероральное лечение ривастигмином только после отрицательного результата аллергической пробы и под тщательным медицинским наблюдением.
Титрование дозы: после увеличения дозы могут возникнуть такие побочные эффекты, как повышение АД и галлюцинации или ухудшение симптомов болезни Паркинсона. Может потребоваться снижение дозы.
Желудочно-кишечные нарушения: Тошнота, рвота и диарея могут быть дозозависимыми и часто возникают в начале терапии или при повышении дозы. Обезвоживание вследствие постоянной рвоты или диареи необходимо лечить немедленно.
Потеря массы тела: пациенты с болезнью Альцгеймера могут терять вес, что связано с применением ингибиторов холинэстеразы. Во время лечения следует контролировать вес.
Сильная рвота: При сильной рвоте может потребоваться коррекция дозы. В редких случаях сильная рвота может привести к разрыву пищевода.
Сердечные аритмии: Ривастигмин может вызывать брадикардию, что повышает риск возникновения torsade de pointes, особенно у пациентов с определенными сердечными факторами риска.
Язвы ЖКТ: ривастигмин следует с осторожностью применять пациентам с имеющимися или склонными к язве ЖКТ.
БА и заболевания легких: Следует с осторожностью применять препарат пациентам с БА или обструктивными заболеваниями легких в анамнезе.
Задержка мочи и судороги: Ривастигмин может спровоцировать или обострить эти состояния, поэтому рекомендуется соблюдать осторожность пациентам с этими состояниями в анамнезе.
Неисследованные группы пациентов: Применение ривастигмина при тяжелых формах деменции или других расстройствах памяти не изучалось и поэтому не рекомендуется.
Экстрапирамидные симптомы: ривастигмин может усиливать экстрапирамидные симптомы у пациентов с болезнью Паркинсона.
Особые группы пациентов: Пациенты с почечной или печеночной недостаточностью или с массой тела >50 кг могут испытывать усиление побочных эффектов и нуждаются в тщательном мониторинге.
Для активного вещества ривастигмина известны следующие взаимодействия:
– Миорелаксанты сукцинилхолинового типа: поскольку ривастигмин ингибирует холинэстеразу, действие миорелаксантов сукцинилхолинового типа может усиливаться.
– Холиномиметики: Из-за своих фармакодинамических эффектов и возможных аддитивных эффектов ривастигмин не следует назначать одновременно с другими холиномиметиками.
– Антихолинергические средства (напр, оксибутинин, толтеродин): Нельзя исключить влияние ривастигмина на действие антихолинергических средств.
– Блокаторы β-адренорецепторов (включая атенолол) и другие лекарственные средства, вызывающие брадикардию (например, антиаритмические средства III класса, антагонисты кальциевых каналов, гликозиды наперстянки, пилокарпин): возможны аддитивные эффекты и возникновение брадикардии (что может привести к синкопе).
– Препараты, вызывающие torsade de pointes, такие как антипсихотические средства, например, некоторые фенотиазины (хлорпромазин, левомепромазин), бензамиды (сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд, вералиприд), пимозид, галоперидол, дроперидол, цизаприд, циталопрам, эритромицин, галофантрин, мизоластин, метадон, пентамидин и моксифлоксацин: поскольку брадикардия является фактором риска возникновения torsade de pointes, комбинацию ривастигмина с другими препаратами, вызывающими torsade de pointes, следует применять с осторожностью, а также может потребоваться клинический мониторинг (ЭКГ).
Симптомы. В большинстве случаев случайной передозировки не возникало никаких клинических признаков или симптомов, и почти все пациенты продолжали лечение ривастигмином через 24 ч после передозировки.
Сообщалось о холинергической токсичности с мускариновыми симптомами, связанной с умеренными признаками интоксикации, такими как миоз, приливы крови, нарушения пищеварения, включая боль в животе, тошноту, рвоту и диарею, брадикардию, бронхоспазм и усиление бронхиальной секреции, гипергидроз, непроизвольное мочеиспускание и/или дефекацию, слезотечение, артериальную гипотензию и усиленное слюноотделение.
В более тяжелых случаях могут развиваться никотиновые эффекты, такие как мышечная слабость, фасцикуляции, судороги и остановка дыхания с возможным летальным исходом.
Кроме того, после выхода на рынок наблюдались случаи головокружения, тремора, головной боли, сонливости, спутанности сознания, АГ, галлюцинаций и недомогания.
Лечение. Поскольку ривастигмин имеет Т½ из плазмы крови около 1 ч и ингибирует ацетилхолинэстеразу в течение примерно 9 ч, рекомендуется в случае бессимптомной передозировки приостановить дальнейший прием ривастигмина на следующие 24 ч. В случае передозировки с выраженной тошнотой и рвотой следует рассмотреть возможность применения противорвотных средств. В случае необходимости другие побочные эффекты следует лечить симптоматически.
В случае массивной передозировки можно применять атропин. Сначала рекомендуется 0,03 мг/кг атропина сульфата в/в; дальнейшие дозы следует рассчитывать в соответствии с клинической реакцией. Применение скополамина в качестве антидота не рекомендуется.