ПОЛАТУЗУМАБ ВЕДОТИН (POLATUZUMABUM VEDOTINUM)1 препарат
фармакодинамика. Полатузумаб ведотин представляет собой конъюгат антитело-лекарственное средство, состоящий из антимитотического агента монометилауристатина Е (MMAE), ковалентно связанного с CD79b-направленным моноклональным антителом (рекомбинантный гуманизированный иммуноглобулин G1, полученный в клетках яичника китайского хомяка с помощью технологии рекомбинантной ДНК), и расщепляемого линкера, который удерживает компоненты вместе.
CD79 является гетеродимером, состоящим из CD79a и CD79b. Отвечая за передачу сигнала, CD79 образует комплекс с В-клеточным рецептором (BCR) и экспрессируется почти исключительно на В-клетках, включая злокачественные В-клетки. Что наиболее важно, CD79b привлекает все большее внимание как многообещающая терапевтическая мишень, поскольку он играет важную роль в экспрессии, транспорте и функциях BCR, таких как пролиферация и дифференцировка В-клеток.
Как только компонент антитела связывается с CD79b, полатузумаб ведотин интернализуется, и лизосомальные протеазы расщепляют линкер, высвобождая MMAE в клетке. MMAE — разрушающее микротрубочки антимитотическое средство, которое оказывает цитотоксическое действие, направленное на злокачественные В-клетки. Он связывается с микротрубочками, ингибирует митоз, препятствуя тубулину и его полимеризации, и индуцирует апоптоз в делящихся В-клетках.
Эффективность полатузумаба ведотина изучали в исследовании с участием 80 пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой. Половина пациентов получали полатузумаб ведотин в дополнение к стандартной схеме (бендамустин плюс ритуксимаб), тогда как другая половина пациентов получали только бендамустин плюс ритуксимаб. Через 6–8 нед терапии признаки рака отсутствовали (полный ответ) у 40% пациентов, получавших полатузумаб ведотин в сочетании с ритуксимабом и бендамустином, по сравнению с 18% пациентов, получавших только ритуксимаб и бендамустин.
Детская популяция. Безопасность и эффективность у детей и подростков в возрасте младше 18 лет не установлены. Данных нет.
Фармакокинетика. Абсорбция. После первой дозы полатузумаба ведотина 1,8 мг/кг средняя (±SD) Cmax конъюгированного с антителом MMAE и неконъюгированного MMAE составила 803 (±233) нг/мл и 6,82 (±4,73) нг/мл соответственно. Среднее значение AUC0–∞ для конъюгированного с антителом MMAE и неконъюгированного MMAE составило 1860 (±966) сут·нг/мл и 52,3 (±18,0) сут·нг/мл соответственно.
Распределение. Предполагаемый центральный Vd полатузумаба ведотина, основанный на анализе популяционной фармакокинетики, составляет 3,15 л.
MMAE на 71–77% связывается с белками плазмы крови. Соотношение кровь/плазма составляет 0,79–0,98 in vitro.
Метаболизм. Ожидается, что полатузумаб ведотин подвергается катаболизму с образованием небольших пептидов, аминокислот, неконъюгированного MMAE и неконъюгированных катаболитов, связанных с MMAE. MMAE метаболизируется CYP 3A4/5.
Выведение. Полатузумаб ведотин преимущественно выводится с калом, а также в некоторой степени с мочой.
Конечный Т½ полатузумаба ведотина составляет примерно 12 дней (95% ДИ 8,1–19,5) в цикле 6. Конечный Т½ неконъюгированного MMAE составляет примерно 4 дня после приема первой дозы полатузумаба ведотина.
Прогнозируемый клиренс полатузумаба ведотина составляет 0,9 л/сут.
в комбинации с бендамустином и ритуксимабом для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей/рефрактерной диффузной В-крупноклеточной лимфомой, которым не показана трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
рекомендуемая доза полатузумаба ведотина составляет 1,8 мг/кг в виде в/в инфузии каждый 21 день в комбинации с бендамустином и ритуксимабом в течение 6 циклов. Полатузумаб ведотин, бендамустин и ритуксимаб можно вводить в любом порядке в 1-й день каждого цикла.
Ввиду ограниченного клинического опыта у пациентов, получавших полатузумаб ведотин в дозе 1,8 мг/кг при общей дозе >240 мг, рекомендуется не превышать дозу 240 мг/цикл.
Скорость инфузии полатузумаба ведотина следует снизить или прекратить введение препарата, если у пациента развивается реакция, связанная с инфузией. Применение полатузумаба ведотина следует немедленно и навсегда прекратить, если у пациента возникла опасная для жизни реакция.
Начальную дозу полатузумаба ведотина следует вводить в виде в/в инфузии в течение 90 мин. Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет реакций, связанных с инфузией/реакций гиперчувствительности во время инфузии и в течение по крайней мере полутора часов после завершения введения начальной дозы.
Если предыдущая инфузия хорошо переносилась, последующую дозу полатузумаба ведотина можно вводить в виде в/в инфузии в течение 30 мин, и пациенты должны находиться под наблюдением во время инфузии и в течение не менее получаса после ее завершения.
Полатузумаб ведотин следует восстанавливать и разбавлять с использованием асептических методов. Вводить необходимо через специальную инфузионную систему, оснащенную стерильным, апирогенным, встроенным или дополнительным фильтром с низким связыванием белков (диаметр пор 0,2 или 0,22 мкм) и катетером. Полатузумаб ведотин нельзя вводить в/в струйно или болюсно.
Пожилые лица. Коррекции дозы полатузумаба ведотина у пациентов в возрасте ≥65 лет не требуется.
Почечная недостаточность. Коррекция дозы полатузумаба ведотина не требуется у пациентов с клиренсом креатинина ≥30 мл/мин. Рекомендуемая доза не определена для пациентов с клиренсом креатинина <30 мл/мин из-за ограниченности данных.
Печеночная недостаточность. Следует избегать назначения полатузумаба ведотина пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (уровень билирубина более чем в 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН)). Коррекция начальной дозы не требуется при назначении полатузумаба ведотина пациентам с легкой печеночной недостаточностью (уровень билирубина превышает ВГН не более чем в 1,5 раза или активность АсАТ превышает ВГН).
гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.
Тяжелое течение острых инфекций.
наиболее частыми нежелательными реакциями у пациентов, получавших полатузумаб ведотин в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, были анемия, тромбоцитопения, нейтропения, утомляемость, диарея, тошнота и лихорадка.
У пациентов, получавших терапию полатузумабом ведотином в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, были зарегистрированы серьезные побочные реакции, включая фебрильную нейтропению, лихорадку и пневмонию.
Побочными реакциями, приведшими к прекращению лечения полатузумабом ведотином, были тромбоцитопения и нейтропения.
поскольку полатузумаб ведотин содержит цитотоксический компонент, следует соблюдать применимую процедуру надлежащего обращения и утилизации лекарственного средства.
Женщины детородного возраста/Контрацепция у мужчин и женщин
Женщинам детородного возраста следует рекомендовать использовать эффективные средства контрацепции во время применения полатузумаба ведотина и как минимум 9 мес после введения последней дозы препарата.
Пациентам мужского пола с партнершами детородного возраста следует рекомендовать использовать эффективные средства контрацепции во время применения полатузумаба ведотина и в течение как минимум 6 мес после введения последней дозы препарата.
Беременность. Данных по применению полатузумаба ведотина беременными женщинами нет. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Основываясь на механизме действия и результатах доклинических исследований, полатузумаб ведотин при введении беременной может нанести вред плоду. У женщин детородного возраста перед началом лечения следует проверить наличие беременности. Полатузумаб ведотин не рекомендуется применять при беременности и у женщин детородного возраста, не придерживающихся контрацепции, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Кормление грудью. Неизвестно, выделяется ли полатузумаб ведотин или его метаболиты с грудным молоком человека. Нельзя исключить риск для детей, находящихся на грудном вскармливании. Женщины должны прекратить грудное вскармливание при лечении полатузумабом ведотином.
Фертильность. В доклинических исследованиях выявлена токсичность полатузумаба ведотина в отношении яичек, препарат может нарушать мужскую репродуктивную функцию и фертильность.
Поэтому мужчинам, получающим лечение этим лекарственным средством, рекомендуется собрать для лечения и хранить образцы спермы.
специальных клинических исследований лекарственного взаимодействия полатузумаба ведотина у людей не проводили.
Сопутствующее применение с препаратами, которые являются ингибиторами, субстратами или индукторами CYP 3A4, и препаратами, которые являются ингибиторами P-gp
На основе физиологической фармакокинетической модели MMAE, высвобождаемого из полатузумаба ведотина, сильные ингибиторы CYP 3A4 и P-gp (например, кетоконазол) могут увеличивать AUC неконъюгированного MMAE на 48%. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ингибитора CYP 3A4.
Состояние пациентов, получающих одновременно сильные ингибиторы CYP 3A4 (например, боцепревир, кларитромицин, кобицистат, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, ритонавир, саквинавир, телапревир, телитромицин, вориконазол), следует более тщательно контролировать на наличие признаков токсичности.
Поскольку активный ингредиент полатузумаба ведотина, MMAE, является субстратом CYP 3A4, употребление грейпфрута или его сока может повысить концентрацию MMAE в плазме крови.
Предполагается, что неконъюгированный MMAE не изменяет AUC сопутствующих лекарственных средств, которые являются субстратами CYP 3A4 (например, мидазолам).
Сильные индукторы CYP 3A4 (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, зверобой продырявленный) могут снижать экспозицию неконъюгированного MMAE.
Лекарственные взаимодействия ритуксимаба и бендамустина в комбинации с полатузумабом ведотином
Совместное применение с полатузумабом ведотином не влияет на фармакокинетику ритуксимаба и бендамустина. Сопутствующий прием ритуксимаба связан с увеличением AUC конъюгированного с антителом MMAE в плазме крови на 24% и снижением AUC неконъюгированного MMAE в плазме крови на 37%, согласно анализу популяционной фармакокинетики. Коррекции дозы не требуется.
Бендамустин не влияет на AUC конъюгированого с антителом и неконъюгированного MMAE в плазме крови.
опыт передозировки в клинических исследованиях с участием людей отсутствует. Самая высокая испытанная в настоящее время доза составляет 2,4 мг/кг, вводимая в виде в/в инфузии; что было связано с более высокой частотой и тяжестью случаев периферической нейропатии. Пациенты, у которых возникла передозировка, должны немедленно прекратить инфузию полатузумаба ведотина и находиться под тщательным наблюдением.