ПАРЕКОКСИБ (PARECOXIBUM) Действующее вещество

парекоксиб (парекоксиб натрия) является проформой вальдекоксиба. В рамках диапазона клинических доз вальдекоксиб является селективным ингибитором ЦОГ-2. ЦОГ отвечает за синтез простагландинов. Различают две изоформы: ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-2 — изоформа фермента, индуцируемая провоспалительным стимулом, является ответственной в первую очередь за синтез простаноидных медиаторов боли, воспаления и лихорадки. ЦОГ-2 также принимает участие в процессах овуляции, имплантации и закрытия артериального протока, регуляции функции почек и ЦНС (индукция лихорадки, восприятие боли и когнитивная функция), также может играть роль в заживлении язв. ЦОГ-2 определяли в тканях вокруг язвы желудка у мужчин, но ее отношение к заживлению язв не доказано.
Отличие в антиагрегантной активности между некоторыми НПВП, подавляющими ЦОГ-1, и селективными ингибиторами ЦОГ-2 может иметь клиническое значение для пациентов с риском тромбоэмболических осложнений. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 уменьшают формирование системного (следовательно, возможно, и эндотелиального) простациклина без влияния на тромбоксан тромбоцитов. Клиническое значение этих наблюдений пока не выявлено.
После в/в или в/м введения парекоксиб быстро конвертируется путем ферментного гидролиза в печени в вальдекоксиб, являющийся фармакологически активным веществом.
Экспозиция вальдекоксиба после введения разовых доз парекоксиба, как измерено с помощью AUC и C_max, приблизительно линейна в диапазоне клинических доз. AUC и C_max после введения 2 раза в сутки сохраняют линейность для доз до 50 мг в/в и 20 мг в/м. Равновесные концентрации вальдекоксиба в плазме крови достигаются на протяжении 4 сут при введении препарата 2 раза в сутки.
После в/в и в/м однократного введения 20 мг парекоксиба натрия C_max вальдекоксиба достигается на протяжении приблизительно 30 мин и 1 ч соответственно.
Экспозиция вальдекоксиба одинакова по AUC и C_max после в/в и в/м введения. Экспозиция парекоксиба по AUC одинакова после в/в и в/м введения. Среднее значение C_max парекоксиба после в/м введения ниже, чем после в/в болюсного введения, за счет более медленной экстраваскулярной абсорбции при в/м введении. Такое снижение не является клинически значимым, поскольку C_max вальдекоксиба после в/в и в/м введения парекоксиба натрия сопоставимы.
Объем распределения вальдекоксиба после в/в введения составляет около 55 л. Связывание с белками плазмы крови достигает около 98% в диапазоне концентрации, достигнутой при применении максимальных рекомендованных доз 80 мг/сут. Вальдекоксиб (но не парекоксиб!) интенсивно проникает в эритроциты.
In vivo парекоксиб быстро и почти полностью конвертируется в вальдекоксиб и пропионовую кислоту с Т_½ в плазме крови около 22 мин. Выведение вальдекоксиба из организма происходит путем активного печеночного метаболизма, в котором задействованы многочисленные метаболические пути, включая изоферменты цитохрома P450 (CYP) 3A4 и CYP 2C9 и глюкуронидацию (около 20%) сульфонамидной части.
Гидроксилированный метаболит вальдекоксиба (при участии метаболического пути CYP) в человеческой плазме крови активен в качестве ингибитора ЦОГ-2. Он составляет около 10% концентрации вальдекоксиба. В связи с низкой концентрацией этот метаболит не оказывает значительного клинического действия после введения парекоксиба натрия в терапевтических дозах.
Вальдекоксиб выводится путем метаболизма в печени, при этом <5% неизмененного вальдекоксиба выявляется в моче. Неизмененный парекоксиб в моче не определяется, только в остаточных количествах — в кале. Около 70% дозы выводится с мочой в виде неактивных метаболитов. Плазменный клиренс вальдекоксиба составляет приблизительно 6 л/ч. После в/в и в/м введения парекоксиба натрия T_½ вальдекоксиба составляет около 8 ч.

кратковременное лечение при послеоперационной боли.
Решение относительно назначения селективного ингибитора ЦОГ-2 должно базироваться на индивидуальной оценке всех факторов риска пациента.

стандартной рекомендованной дозой является однократное или стартовое введение 40 мг парекоксиба в/в или в/м, при необходимости в дальнейшем препарат применяют каждые 6–12 ч по 20 или 40 мг, однако не более 80 мг/сут. В/в болюсную инъекцию необходимо выполнять быстро и непосредственно в вену или внутривенный катетер. В/м инъекцию выполняют медленно и глубоко в мышцу.
Какой-либо коррекции дозы пациентам пожилого возраста (≥65 лет) не требуется. Однако у больных пожилого возраста с массой тела <50 кг лечение следует начинать половиной стандартной рекомендованной дозы парекоксиба и снизить максимальную суточную дозу до 40 мг.
У пациентов с незначительным нарушением функции печени (5–6 баллов по шкале Чайлда — Пью) коррекции дозы не требуется. У лиц с умеренным нарушением функции печени (7–9 баллов по шкале Чайлда — Пью) парекоксиб следует назначать с осторожностью в дозе, равной половине обычной рекомендованной дозы, а максимальную суточную дозу снизить до 40 мг. Пациентам с тяжелым нарушением функции печени (≥10 баллов по шкале Чайлда — Пью) не рекомендовано применять препарат.
Нет необходимости в коррекции дозирования парекоксиба при его применении у пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина — 30–80 мл/мин). Для лечения больных с тяжелыми (клиренс креатинина <30 мл/мин) нарушениями функции почек или лиц со склонностью к задержке жидкости парекоксиб следует применять в минимальной рекомендованной дозе и тщательно контролировать функцию почек.

повышенная чувствительность к парекоксибу или любому ингредиенту препарата. Наличие в анамнезе аллергических реакций любого типа, особенно кожных реакций, таких как синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема или гиперчувствительность к сульфонамидам. Наличие в анамнезе бронхоспазма, крапивницы, острого ринита, полипов носовой полости, ангионевротического отека или аллергических реакций после приема ацетилсалициловой кислоты или НПВП, в том числе других специфических ингибиторов ЦОГ-2. Активная пептическая язва или желудочно-кишечное кровотечение. Тяжелые нарушения функции печени (альбумин сыворотки крови <25 г/л или оценка по шкале Чайлда — Пью ≥10). Воспалительные заболевания кишечника. Застойная сердечная недостаточность (класс II–IV по NYHA). Подтвержденная ИБС, заболевания периферических артерий и/или цереброваскулярные заболевания. Применение парекоксиба противопоказано для лечения при болевом синдроме в послеоперационный период после проведения аортокоронарного шунтирования. III триместр беременности и период кормления грудью. Детский возраст до 18 лет.

побочные действия сгруппированы по органам, системам и частоте возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (не может быть оценено на основе доступных данных, включая единичные случаи).
Инфекции и инвазии: нечасто — аномальные серозные выделения из раны грудины, инфекция раны.
Со стороны крови и лимфатической системы: часто — послеоперационная анемия; нечасто — тромбоцитопения.
Расстройства трофики и метаболизма: часто — гипокалиемия.
Психические расстройства: часто — ажитация, бессонница.
Со стороны нервной системы: часто — гипестезия; нечасто — цереброваскулярные нарушения.
Со стороны сердца: нечасто — брадикардия.
Со стороны сосудистой системы: часто — АГ, гипотензия; нечасто — обострение гипертензии.
Дыхательные, медиастинальные и торакальные расстройства: часто — дыхательная недостаточность, фарингит.
Со стороны пищеварительного тракта: часто — альвеолярный остеит (сухая альвеола), метеоризм, диспепсия; нечасто — гастродуоденальные язвы.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — зуд; нечасто — экхимозы.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто — боль в области спины.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто — олигурия.
Общие расстройства и в месте введения: часто — периферические отеки.
Результаты других исследований: часто — повышение уровня креатинина в крови; нечасто — повышение АлАТ, АсАТ, азота мочевины в крови.
Следующие редко отмечаемые серьезные побочные реакции ассоциированы с применением НПВП, которые не могут быть исключены при применении парекоксиба: бронхоспазм, гепатит.
У пациентов, применяющих парекоксиб после аортокоронарного шунтирования, отмечают более высокий риск таких побочных проявлений, как сердечно-сосудистые/тромбоэмболические проявления, хирургические инфекции или осложнения заживления раны после стернотомии. Сердечно-сосудистые/тромбоэмболические события включают инфаркт миокарда, инсульт/ТИА, эмболию легочной артерии и тромбоз глубоких вен.

продолжительное применение ингибиторов ЦОГ-2, в том числе парекоксиба, сопровождается повышением риска сердечно-сосудистых и тромботических побочных проявлений.
Пациентам со значительными факторами риска развития кардиоваскулярных осложнений (АГ, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение) следует назначать парекоксиб с осторожностью.
В связи с недостаточной антиагрегантной эффективностью ингибиторы ЦОГ-2 не применяют для замены ацетилсалициловой кислоты в профилактике сердечно-сосудистых тромбоэмболических осложнений. Не следует прекращать антиагрегантную терапию в таких случаях.
У пациентов, применяющих парекоксиб, возможны перфорации, язвы или кровотечения из верхних отделов ЖКТ, в некоторых случаях — с летальным исходом. Рекомендовано соблюдать осторожность в период лечения пациентам с очень высоким риском развития гастроинтестинальных осложнений, ассоциированных с НПВП; лицам пожилого возраста, принимающим другие НПВП или ацетилсалициловую кислоту, в случае активных заболеваний ЖКТ или при наличии в анамнезе таких состояний, как пептическая язва или кровотечение. Существует риск дальнейшего повышения вероятности побочных явлений со стороны ЖКТ (пептическая язва желудка, кишечника или другие осложнения), если парекоксиб натрия назначать одновременно с ацетилсалициловой кислотой (даже в низких дозах).
Применение парекоксиба следует прекратить при первом появлении кожных высыпаний, поражений слизистой оболочки или любых других признаков гиперчувствительности. Поскольку угнетение синтеза простагландинов может приводить к ухудшению функции почек и задержке жидкости в организме, необходимо с осторожностью назначать парекоксиб пациентам с нарушением функции почек, АГ и с нарушением функций сердца, печени или другими состояниями, сопровождающимися задержкой жидкости.
Следует с осторожностью начинать терапию парекоксибом у обезвоженных пациентов. В таких случаях рекомендуется сначала провести регидратацию, а затем — начать терапию парекоксибом.
Парекоксиб необходимо с осторожностью применять у пациентов с умеренным нарушением функции печени (7–9 баллов по шкале Чайлда — Пью).
Если во время лечения у пациента отмечают вышеописанное ухудшение функции любой из систем органов, необходимо принять соответствующие меры и прекратить прием парекоксиба натрия.
Парекоксиб может маскировать симптомы лихорадки и другие признаки воспаления. В отдельных случаях выявляли ухудшение течения инфекций мягких тканей в связи с приемом НПВП и во время доклинических исследований парекоксиба. Следует внимательно наблюдать за состоянием послеоперационной раны у пациентов после хирургического вмешательства, получающих парекоксиб.
Необходима осторожность при одновременном применении парекоксиба и варфарина или других пероральных антикоагулянтов.
После разведения в соответствующем растворителе парекоксиб может быть введен в систему для в/в инфузии лишь с 0,9% р-ром натрия хлорида для инъекций, 5% р-ром глюкозы для инъекций, р-ром лактата Рингера или 5% р-ром глюкозы и 0,45% р-ром натрия хлорида для инъекций. Введение растворенного препарата в систему с 5% р-ром декстрозы в р-ре лактата Рингера или с другими в/в р-рами, не указанными в этом перечне, не рекомендовано, поскольку это может стать причиной преципитации из р-ра.
Парекоксиб не следует вводить в систему для в/в введения, предназначенную для введения других лекарственных средств. Перед и после инъекции препарата парекоксиб систему для в/в введения необходимо тщательно промыть р-ром, совместимым с препаратом.
Парекоксиб не рекомендован женщинам, планирующим беременность. Парекоксиб не следует применять на протяжении І и ІІ триместра беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза для пациентки превышает потенциальный риск для плода. Парекоксиб противопоказан в III триместр беременности. Парекоксиб не следует назначать женщинам в период кормления грудью.

специфические ингибиторы ЦОГ-2 следует назначать в минимальных эффективных суточных дозах и на наиболее краткий период лечения.
Терапия антикоагулянтами на протяжении нескольких первых дней после начала приема пациентами парекоксиба требует мониторинга в связи с повышением риска кровотечений. Парекоксиб не влияет на способность ацетилсалициловой кислоты угнетать агрегацию тромбоцитов и время кровотечения.
Одновременное применение парекоксиба натрия и гепарина не влияет на фармакодинамику гепарина по сравнению с монотерапией гепарином. При сочетанном применении парекоксиба натрия с любыми другими препаратами необходим строгий контроль функции почек.
Метаболизм вальдекоксиба может ускоряться при одновременном введении с индукторами ферментов, такими как рифампицин, фенитоин, карбамазепин или дексаметазон.
Следует соблюдать осторожность при сочетанном применении парекоксиба и лекарственных средств, которые метаболизируются преимущественно с участием CYP 2D6 и имеют узкий терапевтический индекс.
В начале терапии парекоксибом натрия или после изменения его дозы у пациентов, применяющих литий, необходим тщательный контроль концентрации лития в сыворотке крови.

сообщений о случаях передозировки парекоксиба нет.
В случае передозировки следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. Вальдекоксиб не выводится путем гемодиализа. Стимуляция диуреза или ощелачивание мочи могут быть неэффективными в связи с высокой степенью связывания вальдекоксиба с белками плазмы крови.