ОЛМЕСАРТАН МЕДОКСОМИЛ (OLMESARTANUM MEDOXOMILUM)5 препаратов
Механизм действия/фармакодинамические эффекты
Олмесартана медоксомил является мощным, селективным антагонистом рецепторов ангиотензина II (тип АТ1). Можно предположить, что он блокирует все эффекты ангиотензина II, опосредованные через рецептор АТ1, независимо от происхождения или пути синтеза ангиотензина II. Селективный антагонизм рецепторов ангиотензина II (AT1) приводит к повышению уровня ренина в плазме крови и концентрации ангиотензина I и II и незначительному снижению концентрации альдостерона в плазме крови.
Ангиотензин II является основным вазоактивным гормоном ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и играет важную роль в патофизиологии гипертензии, опосредованной рецепторами типа 1 (AT1).
Фармакокинетика.
Всасывание и распределение. Олмесартана медоксомил является пролекарством. Он быстро превращается в фармакологически активный метаболит олмесартан во время абсорбции в ЖКТ под действием эстераз в слизистой оболочке кишечника и крови воротной вены.
В плазме крови или кале не обнаружено интактного олмесартана медоксомила или интактной боковой цепи медоксомила. Средняя абсолютная биодоступность олмесартана составляла 25,6%.
Средняя Cmax олмесартана в плазме крови достигается примерно через 2 ч после перорального приема олмесартана медоксомила, а концентрация олмесартана в плазме крови возрастает почти линейно с увеличением разовой пероральной дозы до ~80 мг.
Пища имеет минимальное влияние на биодоступность олмесартана. Поэтому олмесартана медоксомил можно принимать как с пищей, так и без нее.
Клинически значимых гендерных различий в фармакокинетике олмесартана не наблюдалось. Ольмесартан очень хорошо связывается (99,7%) с белками плазмы крови, но потенциал клинически значимых взаимодействий, опосредованных вытеснением, между олмесартаном и другими лекарственными средствами, которые очень хорошо связываются с белками плазмы крови, является низким (что также подтверждается отсутствием клинически значимого взаимодействия между олмесартана медоксомилом и варфарином). Связывание олмесартана с клетками крови является незначительным. Средний объем распределения после в/в введения низкий (16–29 л).
Биотрансформация и элиминация. Общий плазменный клиренс в целом составлял 1,3 л/ч (коэффициент вариации 19%) и был относительно низким по сравнению с печеночным кровотоком (примерно 90 л/ч). После применения однократной пероральной дозы 14C-меченого олмесартана медоксомила 10–16% введенной радиоактивно меченой дозы выводилось с мочой (большая часть в течение 24 ч после приема); остальная радиоактивно меченая доза выводилась с калом. Исходя из системной доступности 25,6%, можно рассчитать, что абсорбированный олмесартан выводится как почками (примерно 40%), так и гепатобилиарным путем (примерно 60%). Вся восстановленная радиоактивность была идентифицирована как олмесартан. Других значимых метаболитов обнаружено не было. Энтерогепатическая реабсорбция олмесартана является минимальной. Поскольку значительная часть олмесартана выводится с желчью, его применение противопоказано пациентам с обструкцией желчевыводящих путей.
Конечный Т½ олмесартана составлял от 10 до 15 ч после приема многократных пероральных доз. Стационарное состояние достигалось после нескольких приемов и дальнейшего накопления не наблюдалось после 14 дней многократного приема. Почечный клиренс составлял примерно 0,5–0,7 л/ч и не зависел от дозы.
Лечение эссенциальной АГ у взрослых.
Лечение АГ у детей и подростков в возрасте от 6 до 18 лет.
Дозировка
Взрослые. Рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг олмесартана медоксомила 1 раз в сутки. Для пациентов, у которых АД не удается адекватно контролировать с помощью дозы 10 мг, дозу можно увеличить до 20 мг олмесартана медоксомила 1 раз в сутки, что является оптимальной дозой. Если необходимо дальнейшее снижение АД, дозу можно увеличить до максимальной — 40 мг в сутки или назначить дополнительную терапию гидрохлоротиазидом.
Антигипертензивный эффект олмесартана медоксомила в основном проявляется в течение 2 недель от начала лечения и достигает максимума примерно через 8 нед после начала терапии. Это следует учитывать при изменении режима дозирования для каждого пациента.
Пациенты пожилого возраста (65 лет или старше). В целом коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не требуется (см. ниже рекомендации по дозировке для пациентов с нарушениями функции почек). Если необходимо повышение дозы до максимальной дозы 40 мг в сутки, следует тщательно контролировать АД.
Нарушение функции почек. Максимальная доза для пациентов с нарушениями функции почек легкой и умеренной степени (клиренс креатинина 20–60 мл/мин) составляет 20 мг олмесартана медоксомила 1 раз в сутки, поскольку опыт применения более высоких доз для этой группы пациентов ограничен. Олмесартана медоксомил не рекомендуется применять пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <20 мл/мин), поскольку опыт применения препарата этой группе пациентов ограничен.
Нарушение функции печени. Пациентам с легкими нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется. Пациентам с умеренными нарушениями функции печени рекомендуется начальная доза 10 мг олмесартана медоксомила 1 раз в сутки. Не следует превышать максимальную дозу 20 мг 1 раз в сутки. У пациентов с нарушениями функции печени, которые также принимают диуретики и/или другие антигипертензивные препараты, рекомендуется тщательный мониторинг АД и функции почек. Поскольку нет опыта применения препарата пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени, применение олмесартана медоксомила таким пациентам не рекомендуется. Олмесартана медоксомил не следует применять пациентам с обструкцией желчевыводящих путей.
Дети и подростки
Дети и подростки в возрасте от 6 до 18 лет: рекомендуемая начальная доза для детей в возрасте от 6 до 18 лет составляет 10 мг олмесартана медоксомила 1 раз в сутки. Для детей, артериальное давление которых не удается адекватно контролировать с помощью этой дозы, дозу можно увеличить до 20 мг олмесартана медоксомила 1 раз в сутки. Если необходимо дальнейшее снижение АД, дозу олмесартана медоксомила можно увеличить до максимальной — 40 мг для детей с массой тела ≥35 кг. Для детей с массой тела <35 кг суточная доза не должна превышать 20 мг.
Другие педиатрические возрастные группы. Безопасность и эффективность олмесартана медоксомила для детей в возрасте от 1 до 5 лет не установлены. Олмесартана медоксомил не следует применять детям в возрасте до 1 года из соображений безопасности и из-за отсутствия данных по применению в этой возрастной группе.
Повышенная чувствительность к олмесартану медоксомилу.
II и III триместр беременности.
Обструкция желчевыводящих путей.
Одновременное применение олмесартана медоксомила с лекарственными средствами, содержащими алискирен.
Пациенты с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СКФ <60 мл/мин/1,73 м2).
Тромбоцитопения, анафилактические реакции, гипертриглицеридемия, гиперурикемия, гиперкалиемия, головокружение, головная боль, головокружение, стенокардия, гипотония, бронхит, фарингит, кашель, ринит, гастроэнтерит, диарея, боль в животе, тошнота, диспепсия, рвота, спруподібна энтеропатия, аутоиммунный гепатит, экзантема, аллергический дерматит, крапивница, сыпь, зуд, ангионевротический отек, артрит, боль в спине, миалгия, мышечные спазмы, гематурия, инфекции мочевыводящих путей, острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, боль в груди, периферические отеки, гриппоподобные симптомы, отек лица, астения, вялость, повышение уровня печеночных энзимов, повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня КФК в крови, повышение креатинина в крови.
Симптоматическая гипотензия может возникнуть, особенно после приема первой дозы, у пациентов с дефицитом ОЦК и/или натрия вследствие лечения высокими дозами диуретиков, диеты с низким содержанием соли, диареи или рвоты. Поэтому дефицит ОЦК и/или натрия следует компенсировать перед применением олмесартана медоксомила.
У пациентов, сосудистый тонус и функция почек которых зависят прежде всего от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (например, пациенты с тяжелой декомпенсированной сердечной недостаточностью или основным заболеванием почек, включая стеноз почечной артерии), лечение другими лекарственными средствами, влияющими на эту систему, ассоциировалось с острой артериальной гипотензией, азотемией, олигурией или, в единичных случаях, острой почечной недостаточностью. Нельзя исключать возможность возникновения подобных эффектов при приеме антагонистов рецепторов ангиотензина II.
При применении олмесартана медоксомила пациентам с нарушениями функции почек рекомендуется регулярный контроль уровня калия и креатинина в плазме крови.
Применение олмесартана медоксомила пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <20 мл/мин) не рекомендуется.
Нет опыта применения олмесартана медоксомила пациентам сразу после трансплантации почки или пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности (то есть клиренс креатинина <12 мл/мин).
Опыт применения препарата пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени отсутствует, поэтому применение олмесартана медоксомила таким пациентам не рекомендуется.
Применение лекарственных средств, которые действуют на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, может вызвать гиперкалиемию.
Риск развития гиперкалиемии, которая может привести к летальному исходу, повышается у пожилых людей, пациентов с нарушениями функции почек, диабетиков и пациентов, принимающих другие лекарственные средства, которые могут повышать уровень калия, и/или пациентов с дополнительными осложнениями. Прежде чем рассматривать возможность одновременного применения лекарственных средств, влияющих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, следует провести оценку соотношения риск/польза и рассмотреть возможные альтернативы.
Важнейшими факторами риска возникновения гиперкалиемии, которые следует учитывать, являются:
– сахарный диабет, нарушение функции почек, возраст (>70 лет).
– комбинация с одним или несколькими лекарственными средствами, влияющими на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, и/или препаратами калия. Некоторые лекарственные средства или классы лекарственных средств могут спровоцировать гиперкалиемию: калийсодержащие препараты для замещения соли, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, НПВП (включая селективные ингибиторы ЦОГ-2), гепарин, иммунодепрессанты, такие как циклоспорин или такролимус, триметоприм.
– дополнительные осложнения, в частности дегидратация, острая сердечная декомпенсация, метаболический ацидоз, ухудшение функции почек, внезапное заболевание почек (например, вследствие инфекционных заболеваний), клеточный лизис (например, острая ишемия конечностей, рабдомиолиз, обширная травма).
Рекомендуется тщательный мониторинг уровня калия в плазме крови у пациентов из группы риска.
Существуют данные, что сопутствующее применение ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Поэтому двойная блокада РААС путем одновременного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется.
Если терапия двойной блокадой считается абсолютно необходимой, ее следует проводить только под наблюдением специалиста и при тщательном мониторинге функции почек, уровня электролитов и АД. Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией.
Как и с другими антагонистами рецепторов ангиотензина II, комбинация лития и олмесартана медоксомила не рекомендуется.
Как и с другими вазодилататорами, особая осторожность показана пациентам со стенозом аортального или митрального клапана или обструктивной гипертрофической кардиомиопатией.
В очень редких случаях сообщалось о тяжелой хронической диарее со значительной потерей веса у пациентов, принимавших олмесартан, через несколько месяцев или лет после начала терапии, возможно, вследствие местной, замедленной реакции гиперчувствительности. Биопсия кишечника у этих пациентов часто показывала атрофию ворсинок. Если у пациента во время лечения олмесартаном развиваются симптомы, описанные выше, и если нет другой очевидной этиологии, лечение олмесартаном следует немедленно и навсегда прекратить.
Как и для всех других антагонистов рецепторов ангиотензина II, антигипертензивный эффект олмесартана медоксомила несколько меньше у пациентов с черным цветом кожи, чем у пациентов с нечерным цветом кожи, что, возможно, связано с большей распространенностью низкого уровня ренина у пациентов с АГ в этой популяции.
Беременность. Применение антагонистов рецепторов ангиотензина II не рекомендуется в первом триместре беременности. Применение антагонистов рецепторов ангиотензина II во II и III триместре беременности противопоказано.
Нет точных эпидемиологических данных относительно тератогенного риска после применения ингибиторов АПФ в течение I триместра беременности; однако нельзя исключать несколько повышенный риск. Даже если нет контролируемых эпидемиологических данных относительно риска ингибиторов рецепторов ангиотензина II (иАПФ), для этого класса препаратов может существовать сопоставимый риск. Если продолжение терапии иАПФ не считается необходимым, пациенток, которые планируют забеременеть, следует перевести на альтернативную антигипертензивную терапию с соответствующим профилем безопасности для беременных. При обнаружении беременности лечение иАПФ следует немедленно прекратить и, при необходимости, начать альтернативную терапию.
Известно, что лечение иАПФ во время II и III триместра беременности имеет фетотоксическое действие (снижение функции почек, олигогидрамнион, задержка окостенения черепа) и неонатальное токсическое действие (почечная недостаточность, гипотензия, гиперкалиемия). В случае воздействия ингибиторов рецепторов ангиотензина II, начиная со II триместра беременности, рекомендуется проводить ультразвуковые исследования функции почек и черепа.
Младенцев, матери которых принимали ингибиторов рецепторов ангиотензина II, следует часто проверять на артериальную гипотензию.
Кормление грудью. Ольмесартан проникает в молоко лактирующих крыс. Неизвестно, проникает ли олмесартан в грудное молоко человека. Поскольку нет данных по применению олмесартан в период кормления грудью, его не рекомендуется применять в этот период.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Олмесартан оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Пациенты, принимающие антигипертензивные препараты, могут иногда испытывать головокружение или сонливость, что может ухудшить их способность реагировать.
Антигипертензивный эффект олмесартана медоксомила может усиливаться при одновременном применении с другими антигипертензивными средствами.
Данные клинических исследований показали, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) путем одновременного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена ассоциируется с более высокой частотой возникновения таких нежелательных явлений, как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с применением одного средства, действующего на РААС.
Исходя из опыта применения других лекарственных средств, действующих на ренин-ангиотензиновую систему, при одновременном применении калийсберегающих диуретиков, препаратов для замещения калия, электролитных препаратов, содержащих калий, или других лекарственных средств, которые могут повышать уровень калия в плазме крови (например, гепарин), может наблюдаться повышение уровня калия в плазме крови. Поэтому соответствующая комбинация не рекомендуется.
НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту в дозе >3 г/сут и ингибиторы ЦОГ-2) и антагонисты рецепторов ангиотензина II могут действовать синергично и таким образом снижать скорость клубочковой фильтрации. Существует риск острой почечной недостаточности при одновременном приеме НПВП и антагонистов рецепторов ангиотензина II. В начале лечения следует рекомендовать проверку функции почек и адекватную гидратацию пациента.
Кроме того, такая комбинированная терапия может уменьшить гипотензивный эффект антагонистов рецепторов ангиотензина II и таким образом привести к частичной потере эффективности.
Сопутствующий прием колесевелама, связывающего желчные кислоты, снижает системную экспозицию и Cmax олмесартана в плазме крови, а также уменьшает Т½. Прием олмесартана медоксомила по крайней мере за 4 ч до колесевелама гидрохлорида уменьшает эффект взаимодействия. Поэтому следует рассмотреть возможность приема олмесартана медоксомила с интервалом не менее 4 ч перед приемом колесевелама гидрохлорида.
Незначительное снижение биодоступности олмесартана наблюдалось после лечения антацидом (магния алюминия гидроксид).
Одновременное применение варфарина и дигоксина не влияло на фармакокинетику олмесартана.
Сообщалось об обратимом повышении концентрации лития в плазме крови и токсичности при одновременном применении лития с ингибиторами АПФ и антагонистами рецепторов ангиотензина II. Поэтому комбинация олмесартана медоксомила и лития не рекомендуется. Если такая комбинация оказывается необходимой, рекомендуется тщательный мониторинг уровня лития в плазме крови.
Вещества, которые изучались в специальных клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев, включают варфарин, дигоксин, антацид (магния алюминия гидроксид), гидрохлоротиазид и правастатин. Клинически значимых взаимодействий не наблюдалось. В частности, олмесартана медоксомил не имел существенного влияния на фармакокинетику или фармакодинамику варфарина или фармакокинетику дигоксина.
Ольмесартан не оказывал клинически значимого ингибирующего влияния на ферменты цитохрома Р450 человека 1А1/2, 2А6, 2С8/9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4 in vitro. Он не оказывал никакого или минимального индукционного влияния на активность цитохрома Р450 у крыс. Поэтому исследования взаимодействия с известными ингибиторами и индукторами цитохрома Р450 in vivo не проводились, и не ожидается клинически значимых взаимодействий между олмесартаном и лекарственными средствами, которые метаболизируются с помощью вышеупомянутых ферментов цитохрома Р450.
Дети и подростки. Исследования по выявлению взаимодействий проводились только у взрослых.
Неизвестно, подобны ли взаимодействия у детей к таковым у взрослых.
Имеется лишь ограниченная информация о передозировке у людей. Наиболее вероятным проявлением передозировки является возникновение артериальной гипотензии. В случае передозировки за пациентом следует тщательно наблюдать, а лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим.
Информация о возможности выведения олмесартана путем диализа отсутствует.