ЛЕВЕТИРАЦЕТАМ (LEVETIRACETAMUM) Действующее вещество
Формы выпуска: таблетки п/о, р-р для перорального применения.
противоэпилептическое средство, производное пирролидона (S-энантиомер α-этил-2-оксо-1-пирролидин-ацетамида), по химической структуре отличается от известных противоэпилептических лекарственных средств.
Механизм действия леветирацетама до конца не изучен, но установлено, что он отличается от механизма действия известных противоэпилептических препаратов. Один из предполагаемых механизмов основан на доказанном связывании с гликопротеином синаптических везикул SV2A, содержащимся в сером веществе головного и спинного мозга. Считается, что таким образом реализуется противосудорожный эффект, который выражен в противодействии гиперсинхронизации нейронной активности. Также леветирацетам воздействует на рецепторы GABA и глициновые рецепторы, модулируя их через различные эндогенные агенты. Не изменяет нормальную нейротрансмиссию, однако подавляет эпилептиформные нейрональные вспышки, индуцированные GABA-агонистом бикукулином, и возбуждение глютаматных рецепторов. Активность препарата подтверждена в отношении как фокальных, так и генерализованных эпилептических припадков (эпилептиформные проявления/фотопароксизмальная реакция).
После приема внутрь леветирацетам хорошо всасывается в ЖКТ. Абсорбция полная и носит линейный характер, поэтому концентрация в плазме крови зависит от дозы препарата в мг/кг массы тела. Степень абсорбции не зависит от дозы и времени приема пищи. Биодоступность составляет около 100%.
После приема препарата в дозе 1 г Cmax в плазме крови достигается через 1,3 ч и составляет 31 мкг/мл, после повторного приема (2 раза в сутки) — 43 мкг/мл.
AUC достигается через 2 сут при двукратном приеме препарата. Связывание с белками плазмы леветирацетама и его основного метаболита составляет менее 10%. Объем распределения леветирацетама составляет около 0,5–0,7 л/кг.
Образование первичного фармакологически неактивного метаболита (ucb L057) происходит без участия изоферментов цитохрома P450 в печени. Леветирацетам не влияет на ферментативную активность гепатоцитов.
У взрослых T½ из плазмы крови составляет 7±1 ч и не изменяется в зависимости от дозы, способа применения или повторного приема. Средняя величина клиренса составляет 0,96 мл/мин/кг. 95% дозы выводится почками. Почечный клиренс леветирацетама и его неактивного метаболита составляет 0,6 и 4,2 мл/мин/кг соответственно.
У пациентов пожилого возраста T½ увеличивается на 40% и составляет 10–11 ч, что связано со снижением функции почек у этой категории людей.
У пациентов с нарушением функции почек клиренс леветирацетама и его первичного метаболита коррелирует с клиренсом креатинина (КК). Поэтому пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется подбор дозы в зависимости от КК. В терминальной стадии почечной недостаточности у взрослых пациентов Т½ составляет 25 ч в период между сеансами диализа и 3,1 ч во время диализа. В течение 4-часового сеанса диализа удаляется до 51% леветирацетама.
У пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени значимых изменений клиренса леветирацетама не происходит. При тяжелых нарушениях функции печени с сопутствующей почечной недостаточностью клиренс леветирацетама снижается более чем на 50%.
Фармакокинетика леветирацетама у детей носит линейный характер в диапазоне доз 20–60 мг/кг/сут. Cmax достигается через 0,5–1 ч. T½ у детей после однократного приема внутрь в дозе 20 мг/кг массы тела составляет 5–6 ч. Общий клиренс леветирацетама у детей примерно на 40% выше, чем у взрослых, и находится в прямой зависимости от массы тела.
в качестве монотерапии (препарат первого выбора) при лечении:
- парциальных припадков со вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и подростков старше 16 лет с вновь диагностированной эпилепсией.
В составе комплексной терапии при лечении:
- парциальных припадков со вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и детей в возрасте старше 4 лет с эпилепсией;
- миоклонических судорог у взрослых и подростков в возрасте старше 12 лет с ювенильной миоклонической эпилепсией;
- первично-генерализованных судорожных (тонико-клонических) припадков у взрослых и подростков старше 12 лет с идиопатической генерализованной эпилепсией.
в качестве монотерапии взрослым и подросткам в возрасте старше 16 лет назначают в начальной дозе по 500 мг, разделенной на 2 приема (по 250 мг 2 раза в сутки). Через 2 нед доза может быть повышена до начальной терапевтической — 1 г (по 500 мг 2 раза в сутки). Максимальная суточная доза — 3 г (по 1,5 г 2 раза в сутки).
В составе комплексной терапии у детей в возрасте старше 4 лет лечение следует начинать с суточной дозы 20 мг/кг массы тела, разделенной на 2 приема (по 10 мг/кг массы тела 2 раза в сутки). Изменение дозы на 20 мг/кг массы тела может осуществляться каждые 2 нед до достижения рекомендуемой суточной дозы — 60 мг/кг массы тела (по 30 мг/кг массы тела 2 раза в сутки). При непереносимости рекомендуемой суточной дозы возможно ее снижение. Следует применять минимальную эффективную дозу.
Назначать препарат следует в наиболее подходящей лекарственной форме и дозе в зависимости от массы тела пациента и необходимой терапевтической дозы.
Детям с массой тела ≤20 кг рекомендуется начинать лечение с приема препарата в форме р-ра для приема внутрь.
Детям с массой тела >50 кг дозирование осуществляют по схеме, приведенной для взрослых.
Взрослым и подросткам в возрасте старше 16 лет с массой тела >50 кг лечение следует начинать с суточной дозы 1 г, разделенной на 2 приема (по 500 мг 2 раза в сутки). В зависимости от клинической реакции и переносимости препарата суточная доза может быть повышена до максимальной — 3 г (по 1,5 г 2 раза в сутки). Изменение дозы на 500 мг 2 раза в сутки может осуществляться каждые 2–4 нед.
Поскольку леветирацетам выводится почками при назначении препарата пациентам пожилого возраста и больным с почечной недостаточностью, дозу следует корректировать в зависимости от величины КК.
Режим дозирования при почечной недостаточности:
- нормальная функция почек (КК >80 мл/мин) — от 500 до 1500 мг 2 раза в сутки;
- легкая степень (КК 50–79 мл/мин) — от 500 до 1000 мг 2 раза в сутки;
- средняя степень (КК 30–49 мл/мин) — от 250 до 750 мг 2 раза в сутки;
- тяжелая степень (КК <30 мл/мин) — от 250 до 500 мг 2 раза в сутки;
- терминальная стадия (пациенты, находящиеся на гемодиализе*) — от 500 до 1000 мг 1 раз в сутки**.
* В первый день лечения леветирацетамом рекомендуется прием насыщающей дозы 750 мг.
** После диализа рекомендуется прием дополнительной дозы 250–500 мг.
Пациентам с нарушением функции печени легкой и средней степеней тяжести коррекции режима дозирования не требуется. У пациентов с декомпенсированным нарушением функции печени и почечной недостаточностью снижение КК может не в полной мере отражать степень тяжести почечной недостаточности. В таких случаях при КК <60 мл/мин на 1,73 м2 рекомендуется сокращение суточной дозы на 50%.
повышенная чувствительность к леветирацетаму или другим производным пирролидона, а также к компонентам препарата, возраст до 4 лет (безопасность и эффективность препарата не установлены), пациенты пожилого возраста (старше 65 лет), тяжелые нарушения функции печени, почечная недостаточность.
со стороны ЦНС: очень часто — сонливость, астенический синдром; часто — амнезия, атаксия, судороги, головокружение, головная боль, гиперкинезия, тремор, нарушение равновесия, снижение концентрации внимания, ухудшение памяти, возбуждение, депрессия, эмоциональная лабильность, враждебность/агрессивность, бессонница, нервозность, раздражительность, расстройства личности, нарушение мышления; иногда — парестезии, поведенческие расстройства, тревожность, беспокойство, спутанность сознания, галлюцинации, раздражительность, психотические расстройства, суицид, попытки суицида и суицидальные намерения.
Со стороны органа зрения: часто — диплопия, нарушение аккомодации.
Со стороны дыхательной системы: часто — усиление кашля.
Со стороны пищеварительной системы: часто — абдоминальная боль, диарея, диспепсия, тошнота, рвота, анорексия, увеличение массы тела; иногда — панкреатит, печеночная недостаточность, гепатит, изменения функциональных печеночных проб, уменьшение массы тела.
Со стороны кожных покровов: часто — кожная сыпь, экзема, зуд; иногда — алопеция (в ряде случаев восстановление волосяного покрова наблюдалось после отмены препарата).
Изменения лабораторных показателей: иногда — лейкопения, нейтропения, панцитопения (в некоторых случаях с угнетением функции костного мозга), тромбоцитопения.
Прочие: иногда — инфекции, назофарингит, миалгия.
в случае необходимости прекращения приема препарата отмену рекомендуется проводить постепенно (например у взрослых, снижая разовую дозу на 500 мг каждые 2–4 нед, у детей снижение разовой дозы должно осуществляться не более чем на 10 мг/кг каждые 2 нед).
У взрослых и детей с парциальной формой эпилепсии, принимающих леветирацетам, возможно учащение приступов (примерно на 25% у взрослых и на 14% у детей). Но на сегодня не доказана связь с приемом препарата, потому что у взрослых и детей, получавших плацебо, подобное наблюдалось в 26 и 21% случаев соответственно. При использовании препарата для терапии первичных тонико-клонических припадков у взрослых и подростков с идиопатической генерализованной эпилепсией повышения частоты приступов не отмечалось. Поскольку леветирацетам выводится из организма почками, при назначении препарата пациентам с почечной недостаточностью и пациентам пожилого возраста дозу следует корректировать в зависимости от уровня КК.
Препарат не применяют в период беременности, за исключением случаев назначения препарата по жизненным показаниям, так как необходимо учитывать, что перерывы в проведении противоэпилептической терапии могут привести к ухудшению состояния, а это может нанести вред здоровью как матери, так и плода. Препарат проникает в грудное молоко, поэтому при необходимости применения для матери кормление грудью необходимо прекратить.
Препарат противопоказан для применения у детей в возрасте до 4 лет в связи с отсутствием данных по безопасности и эффективности препарата.
Исследований по изучению влияния препарата на способность управления транспортными средствами и работе с механизмами не проводилось. Из-за возможной индивидуальной чувствительности у некоторых пациентов могут отмечать сонливость и другие симптомы, связанные с влиянием на ЦНС, особенно в начале лечения или в процессе повышения дозы. Поэтому таким пациентам следует соблюдать осторожность при занятии деятельностью, требующей концентрации внимания, например управлении автомобилем или работе с механизмами.
леветирацетам не взаимодействует с другими противоэпилептическими препаратами (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, ламотригин, габапентин, примидон).
Леветирацетам в суточной дозе 1000 мг не изменяет фармакокинетику пероральных противозачаточных средств (этинилэстрадиол, левоноргестрел) и в суточной дозе 2000 мг — дигоксина и варфарина.
Дигоксин, пероральные противозачаточные средства и варфарин не влияют на фармакокинетику леветирацетама.
При одновременном применении с топираматом высокая вероятность развития анорексии.
Данные о взаимодействии леветирацетама с алкоголем отсутствуют.
Полнота всасывания леветирацетама при приеме внутрь не изменяется под воздействием пищи, при этом скорость всасывания несколько снижается.
симптомы: сонливость, тревожность, агрессивность, угнетение сознания, угнетение дыхания, кома.
Лечение: в острый период — промывание желудка с последующим назначением активированного угля (при передозировке препарата в пероральных формах). Специфического антидота для леветирацетама нет. При необходимости проводится симптоматическое лечение в условиях стационара с использованием гемодиализа (эффективность диализа для леветирацетама составляет 60%, для его первичного метаболита — 74%).