ЛИНЕЗОЛИД (LINEZOLIDUM) Действующее вещество

линезолид является синтетическим антибактериальным средством, относящимся к классу противомикробных препаратов — оксазолидинонов. In vitro активен против аэробных грамположительных, некоторых грамотрицательных бактерий и анаэробных микроорганизмов. Линезолид селективно ингибирует синтез белков в бактериальных клетках путем связывания с участком на бактериальной рибосоме (23S-субъединица с 50S) и препятствует образованию функционального 70S-инициирующего комплекса, который является важным компонентом процесса трансляции при синтезе белка.
К линезолиду чувствительны следующие микроорганизмы: грамположительные аэробы Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus; коагулазоотрицательные стафилококки Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, стрептококки группы C, стрептококки группы G; грамположительные анаэробы Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus sp.
Резистентные микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria species, Enterobacteriaceae, Pseudomonas sp.
Линезолид быстро и в значительном объеме абсорбируется после перорального приема. C_max в плазме крови достигается в течение 2 ч после приема препарата. Абсолютная биодоступность линезолида при пероральном приеме является полной (почти 100%). Одновременный прием пищи не влияет в значительной степени на абсорбцию препарата. В другом исследовании после перорального приема в дозе 600 мг 2 раза в сутки C_max и C_min в равновесном состоянии составляли 21,2 и 6,15 мг/л соответственно. Равновесное состояние достигалось на 2-й день приема препарата.
C_max и C_min линезолида в плазме крови в равновесном состоянии после введения препарата 2 раза в сутки в дозе 600 мг составляли 15,1 и 3,68 мг/л соответственно.
Объем распределения в равновесном состоянии у здоровых добровольцев составлял в среднем 40–50 л, что примерно соответствует общему количеству жидкости в теле. Степень связывания с белками плазмы крови составляет приблизительно 31% и не зависит от концентрации препарата в плазме крови.
Концентрацию линезолида определяли в различных жидкостях организма у ограниченного количества лиц в рамках исследований у добровольцев при курсовом применении препарата. Отношение концентрации линезолида в слюне и поту к концентрации в плазме крови составляло 1,2:1 и 0,55:1 соответственно. Отношение концентрации в бронхоальвеолярной лаважной жидкости и альвеолярных клетках легких к C_max в плазме крови в равновесном состоянии составляет 4,5:1 и 0,15:1 соответственно.
Линезолид преимущественно метаболизируется путем окисления морфолинового кольца с образованием двух неактивных метаболитов: аминоэтоксиуксусной кислоты (PNU-142300) и гидроксиэтил глицина (PNU-142586). Метаболит гидроксиэтил глицин (PNU-142586) является предоминантным метаболитом у человека, который, как полагают, образуется путем неферментативного процесса. Метаболит аминоэтоксиуксусная кислота (PNU-142300) определяется в меньшем количестве. Также идентифицированы другие «малые» неактивные метаболиты.
У пациентов с нормальной функцией почек или незначительной или умеренно выраженной почечной недостаточностью линезолид в равновесном состоянии преимущественно выводится с мочой в виде PNU-142586 метаболита (40%), в неизмененном виде (30%) и в виде PNU-142300 метаболита (10%). Препарат в неизмененном виде в кале практически не определяется, тогда как доля каждого из основных метаболитов, PNU-142586 и PNU-142300, составляет 6 и 3% соответственно. T_½ линезолида в среднем составляет 5–7 ч.
Непочечный клиренс составляет около 65% общего клиренса линезолида. Незначительная степень нелинейности клиренса отмечается при повышении дозы линезолида. Очевидно, это является следствием более низкого почечного и непочечного клиренса при высоких концентрациях линезолида. Однако эта разница в клиренсе незначительна и не отображается на T_½.
У детей клиренс больше и уменьшается с увеличением возраста. У пациентов в возрасте старше 65 лет фармакокинетика значительно не изменяется.
Фармакокинетика линезолида не изменяется при нарушении функции почек легкой, средней и тяжелой степени, однако при почечной недостаточности два основных метаболита линезолида могут кумулировать, и степень кумуляции увеличивается с выраженностью почечной дисфункции. Около 30% дозы выводится в течение 3 ч при диализе.
Не установлено изменений фармакокинетических параметров при нарушении функции печени легкой и средней степени. Фармакокинетику линезолида у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности не изучали.

лечение инфекций, вызванных чувствительными к препарату анаэробными и аэробными грамположительными микроорганизмами (включая инфекции, сопровождающиеся бактериемией): внегоспитальная пневмония; госпитальная пневмония; инфекции кожи и мягких тканей; инфекции, вызванные Enterococcus spp. (в том числе штаммами Enterococcus faecalis и Enterococcus faecium, резистентными к ванкомицину).
Инфекции, вызванные грамотрицательными микроорганизмами, подтвержденными или подозреваемыми (в составе комбинированной терапии).

перорально. Линезолид назначают 2 раза в сутки внутрь. Пациентов, которые начали лечение с парентеральной формы препарата, можно перевести на любую лекарственную форму препарата для приема внутрь. В таком случае подбор дозы не требуется, поскольку биодоступность линезолида при приеме внутрь составляет почти 100%.
Дозы, рекомендуемые для взрослых и детей в возрасте от 12 лет: нозокомиальная пневмония (включая формы, сопровождающиеся бактериемией); негоспитальная пневмония (включая формы, сопровождающиеся бактериемией); инфекции кожи и мягких тканей (включая формы, сопровождающиеся бактериемией) — 600 мг каждые 12 ч. Продолжительность терапии — 10–14 дней.
Энтерококковые инфекции (включая ванкомицинрезистентные штаммы и формы, сопровождающиеся бактериемией) — по 600 мг каждые 12 ч. Продолжительность терапии — 14–28 дней.
Дозы, рекомендуемые для детей (от 5 до 11 лет включительно): нозокомиальная пневмония (включая формы, сопровождающиеся бактериемией); внегоспитальная пневмония (включая формы, сопровождающиеся бактериемией); инфекции кожи и мягких тканей (включая формы, сопровождающиеся бактериемией) — 10 мг/кг каждые 8 ч. Продолжительность терапии — 10–14 дней.
Энтерококковые инфекции (включая ванкомицинрезистентные штаммы и формы, сопровождающиеся бактериемией) — 10 мг/кг массы тела каждые 8 ч. Продолжительность терапии — 14–28 дней.
Парентерально. Перед применением препарата следует провести кожную пробу на чувствительность к линезолиду. Р-р для инфузий назначают 2 раза в сутки.
Пациенты, лечение которых начинали с назначения линезолида в форме в/в инфузий, могут быть переведены на лечение линезолидом в пероральной форме. В таком случае подбор дозы не требуется, поскольку биодоступность линезолида при приеме внутрь составляет почти 100%.
Дозы, рекомендуемые для взрослых и детей в возрасте от 12 лет: нозокомиальная пневмония (включая формы, сопровождающиеся бактериемией); внегоспитальная пневмония (включая формы, сопровождающиеся бактериемией); инфекции кожи и мягких тканей (включая формы, сопровождающиеся бактериемией) — 600 мг каждые 12 ч. Продолжительность терапии — 10–14 дней.
Энтерококковые инфекции (включая ванкомицинрезистентные штаммы и формы, сопровождающиеся бактериемией) — по 600 мг каждые 12 ч. Продолжительность терапии — 14–28 дней.
Дозы, рекомендуемые для детей (от рождения до 11 лет включительно): нозокомиальная пневмония (включая формы, сопровождающиеся бактериемией); внегоспитальная пневмония (включая формы, сопровождающиеся бактериемией); инфекции кожи и мягких тканей (включая формы, сопровождающиеся бактериемией) — 10 мг/кг массы тела каждые 8 ч. Продолжительность терапии — 10–14 дней.
Энтерококковые инфекции (включая ванкомицинрезистентные штаммы и формы, сопровождающиеся бактериемией) — 10 мг/кг массы тела каждые 8 ч. Продолжительность терапии — 14–28 дней.
В/в инфузия осуществляется в течение 30–120 мин. Запрещено соединять инфузионные пакеты последовательно! Непосредственно перед использованием удалить защитную упаковку из фольги и в течение примерно 1 мин сжимать пакет, чтобы убедиться в его целостности. Не использовать частично заполненные упаковки.
Совместимые р-ры для инфузий: 5% р-р декстрозы для инъекций, 0,9% р-р натрия хлорида для инъекций, р-р Рингера лактатный для инъекций.
Пациенты пожилого возраста: нет необходимости в коррекции дозы.
Пациенты с почечной недостаточностью не требуется коррекции дозы.
Пациенты с печеночной недостаточностью: в коррекции дозы нет необходимости.

повышенная чувствительность к линезолиду или любому другому компоненту препарата. Одновременное применение с ингибиторами МАО А и В (например фенелзин, изокарбоксазид, селегилин, моклобемид), или в течение 2 нед после приема таких препаратов.
За исключением случаев, когда есть возможность тщательного наблюдения и мониторинга АД, линезолид не следует назначать пациентам с сопутствующими клиническими состояниями или сопутствующим приемом следующих препаратов: неконтролируемая АГ, феохромоцитома, карциноид, тиреотоксикоз, биполярная депрессия, шизоаффективное расстройство, острые эпизоды головокружения; ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты, агонисты 5-НТ₁-рецепторов серотонина (триптаны), симпатомиметики (включая адренергические бронходилататоры, псевдоэфедрин, фенилпропаноламин), вазопрессоры (эпинефрин, норэпинефрин), дофаминергические соединения (допамин, добутамин), петидин или буспирон.
Период кормления грудью.

инфекции и инвазии: часто — кандидоз (оральный и вагинальный) или грибковые инфекции; нечасто — вагинит.
Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто (частота в соответствии с клиническими сообщениями) — эозинофилия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.
Психические расстройства: нечасто — бессонница.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль, перверсии вкуса (металлический привкус); нечасто — головокружение, гипестезия, парестезия.
Сообщалось о периферической нейропатии, судорогах, серотониновом синдроме.
Со стороны органа зрения: нечасто — ухудшение зрения.
Со стороны органа слуха и равновесия: нечасто — звон в ушах.
Сосудистые нарушения: нечасто — АГ, флебит/тромбофлебит.
Со стороны пищеварительной системы: часто — диарея, тошнота, рвота; нечасто — локальная или общая боль в животе, запор, сухость во рту, диспепсия, гастрит, глоссит, ослабление стула, панкреатит, стоматит, расстройства или изменение цвета языка.
Со стороны гепатобилиарной системы: часто — аномальные функциональные печеночные пробы.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто — дерматит, повышенное потоотделение, зуд, сыпь, крапивница.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: нечасто — полиурия.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто — вульвовагинальные нарушения.
Общие нарушения и реакции в месте введения: нечасто — лихорадка, усталость, боль в месте инъекции, жажда, локальная боль.
Результаты исследований
Биохимические показатели: часто — повышение уровней АсАТ, АлАТ, ЛДГ, ЩФ, азота мочевины в крови, КФК, липазы, амилазы. Снижение уровня общего белка, альбумина, натрия и кальция. Повышение или снижение уровня калия или бикарбоната; нечасто — повышение общего билирубина, креатинина, натрия или кальция; снижение уровня глюкозы в крови; повышение или снижение уровня хлоридов.
Гематология: часто — повышение содержания нейтрофилов и эозинофилов; снижение гемоглобина, гематокрита и количества эритроцитов; повышение или снижение количества тромбоцитов или лейкоцитов; нечасто — увеличение количества ретикулоцитов; снижение количества нейтрофилов.

пациенты должны быть предупреждены о необходимости воздерживаться от приема пищи, богатой тирамином.
Сообщалось о обратимой миелосупрессии у некоторых пациентов, получавших линезолид, (анемия, тромбоцитопения, лейкопения и панцитопения), выраженность которой может зависеть от дозы и продолжительности лечения. Тромбоцитопения может возникать чаще у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, независимо от того, находится ли пациент на диализе. Поэтому следует осуществлять контроль развернутого клинического анализа крови пациентам с уже существующей анемией, гранулоцитопенией, тромбоцитопенией; принимающим препараты, способные снижать уровень гемоглобина или количество тромбоцитов в периферической крови или подавлять их функцию; с тяжелой почечной недостаточностью; повышенным риском возникновения кровотечений; с ранее выявленной миелосупрессией, или получающих линезолид дольше 2 нед. Линезолид может быть назначен таким больным только в случае, когда есть возможность тщательного мониторинга уровня гемоглобина, показателей развернутого анализа крови и тромбоцитов. При значительной миелосупрессии терапию линезолидом необходимо прекратить, за исключением случаев, когда продолжение лечения признано крайне необходимым. В таких случаях следует осуществлять интенсивный мониторинг показателей развернутого анализа крови и использовать соответствующие стратегии ведения пациента.
Дополнительно рекомендуется проводить мониторинг показателей развернутого анализа крови (включая уровень гемоглобина, тромбоцитов, общее и дифференцированное количество лейкоцитов) у пациентов, принимающих линезолид 1 раз в неделю, независимо от исходных показателей развернутого анализа крови.
Сообщалось о развитии лактатного ацидоза при применении линезолида. Пациенты, которые принимают линезолид и у которых повторно отмечают тошноту или рвоту, ацидоз с неопределенными причинами или снижение уровня бикарбонатов в крови, требуют безотлагательного медицинского обследования.
Повышенный уровень смертности выявляли у пациентов, принимавших линезолид, по сравнению с комбинацией ванкомицин/диклоксациллин/оксациллин у серьезно больных пациентов с катетерной септической инфекцией, вызванной грамположительными возбудителями. Хотя причинная связь не установлена, отмеченный дисбаланс возникал преимущественно у пациентов, получавших линезолид, у которых до начала лечения идентифицированы грамотрицательные возбудители, или не идентифицированы смешанная грамотрицательная и грамположительная инфекция или возбудитель.
Линезолид не проявляет клинической активности в отношении грамотрицательных возбудителей, поэтому его применение при инфекциях, вызванных этими микроорганизмами, не показано. В случае, если установлено или подозревается наличие сопутствующей грамотрицательной инфекции, показано применение специфической в отношении грамотрицательных микроорганизмов противомикробной терапии.
Линезолид следует применять с осторожностью у пациентов с высоким риском системных инфекций, угрожающих жизни, в частности, при инфекциях, вызванных установленным центральным венозным катетером, у пациентов отделений интенсивной терапии. Применение линезолида для лечения пациентов с септической инфекцией, вызванной установленными венозными катетерами, не рекомендуется.
Линезолид следует применять с осторожностью у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и лишь в тех случаях, когда ожидаемая польза от препарата превышает потенциальный риск.
У пациентов с тяжелым поражением печени рекомендуется применять линезолид только в тех случаях, когда ожидаемая польза от препарата превышает потенциальный риск.
О случаях псевдомембранозного колита сообщалось при применении почти всех антибактериальных препаратов, включая линезолид, степень его тяжести может варьировать от легкой до представляющей угрозу для жизни.
О диарее, связанной с Clostridium difficile, сообщалось при применении почти всех противомикробных средств, включая линезолид, степень ее тяжести может варьировать от незначительной диареи до колита с летальным исходом. Диарея, связанная с C. difficile, должна быть заподозрена у всех пациентов с диареей, возникшей после применения антибиотиков.
Сообщалось о случаях периферической и оптической нейропатии у пациентов, принимавших линезолид, чаще при применении препарата дольше максимально рекомендованного срока — 28 дней. В случаях оптической нейропатии, которая прогрессировала до потери зрения, пациенты получали препарат в течение периода, который превышал максимальный рекомендуемый срок лечения. В случае возникновения таких симптомов, как снижение остроты зрения, изменение цветовосприятия, нечеткость зрения или дефекты полей зрения, рекомендуется срочное офтальмологическое обследование. Функцию зрения следует контролировать у всех пациентов, принимающих линезолид в течение длительного периода (3 мес или больше), и у всех пациентов, у которых возникают жалобы на симптомы со стороны органа зрения, независимо от продолжительности терапии линезолидом. В случае развития периферической нейропатии или нейропатии зрительного нерва следует оценить целесообразность дальнейшего применения линезолида и связанный с этим потенциальный риск.
Редко сообщалось о случаях возникновения судорог у пациентов, принимавших линезолид, в основном при наличии в анамнезе судорожных припадков или факторов риска возникновения судорог.
Поступали спонтанные сообщения о случаях серотонинового синдрома, связанного с одновременным применением линезолида и серотонинергических средств, включая антидепрессанты, в частности селективные ингибиторы обратного захвата серотонина.
Когда одновременное применение линезолида и серотонинергических средств является клинически необходимым, пациент должен находиться под тщательным контролем для своевременного выявления признаков и симптомов серотонинового синдрома, таких как когнитивная дисфункция, гиперпирексия, гиперрефлексия и нарушение координации. В случае возникновения указанных признаков и симптомов врач должен рассмотреть вопрос о необходимости отмены одного из двух или обоих препаратов. После отмены серотонинергического препарата указанная симптоматика может исчезать.
Исследования по применению линезолида у беременных не проводили, поэтому назначать препарат в этот период можно только тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Неизвестно, экскретируется ли линезолид с грудным молоком, поэтому следует с осторожностью назначать линезолид кормящим грудью.
Перорально препарат назначают детям в возрасте старше 5 лет. Парентерально применяют с первых дней жизни.
Влияние линезолида на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами не оценивали.

линезолид является слабым неселективным ингибитором МАО. Данные о взаимодействии и безопасности линезолида при одновременном применении с препаратами, ингибирующими МАО, ограничены. Поэтому при данных обстоятельствах применение линезолида не рекомендуется, за исключением случаев, когда есть возможность тщательного наблюдения и мониторинга пациента.
У нормотензивных здоровых добровольцев, получающих линезолид, возможно незначительное и преходящее увеличение выраженности прессорного эффекта псевдоэфедрина или фенилпропаноламина. Одновременное применение линезолида и псевдоэфедрина или фенилпропаноламина приводит к повышению среднего систолического АД на 30–40 мм рт. ст. по сравнению с повышением на 11–15 мм рт. ст. при применении только линезолида, на 14–18 мм рт. ст. при применении только псевдоэфедрина или фенилпропаноламина. Подобные исследования у субъектов с АГ не проводили. Рекомендуется снижать начальную дозу адренергических средств, таких как допамин или агонисты допамина, и постепенно титровать до достижения желаемого клинического ответа. Очень редко поступали спонтанные сообщения о случаях серотонинового синдрома при одновременном применении линезолида и серотонинергических средств.
Антибиотики: фармакокинетика линезолида не изменялась при одновременном применении с азтреонамом или гентамицином.
Не выявлено эффектов серотонинового синдрома (угнетение сознания, делирий, раздражительность, тремор, румянец, повышенное потоотделение, гиперпирексия) при одновременном приеме линезолида и декстрометорфана в дозе 40 мг/сут однократно.
Не отмечено значительных прессорных эффектов у лиц, принимавших линезолид и тирамин <100 мг. Это означает, что необходимо воздерживаться от употребления чрезмерного количества пищи и напитков с высоким содержанием тирамина (сыр, экстракт дрожжей, алкогольные напитки, продукты, содержащие ферментированные соевые бобы, такие как соевый соус).
Линезолид не метаболизируется системой цитохрома P450 и не подавляет ни одну из клинически важных человеческих изоформ CYP (1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2E1, 3A4). Аналогично линезолид не индуцирует изоферменты цитохрома P450 у крыс. Поэтому при применении линезолида не ожидается CYP-индуцированных взаимодействий.
При добавлении варфарина к терапии линезолидом в равновесном состоянии отмечали 10% снижение среднего максимального международного нормализованного отношения в сочетании с 5% снижением AUC.

в случаях передозировки показана симптоматическая терапия и поддержание адекватного уровня клубочковой фильтрации. При проведении гемодиализа из организма выводится около 30% принятой дозы линезолида.