ЛАКОСАМИД (LACOSAMIDUM) Действующее вещество

точный механизм противоэпилептического действия лакосамида не установлен. В электрофизиологических исследованиях in vitro выявлено, что лакосамид селективно усиливает медленную инактивацию потенциалзависимых натриевых каналов, что приводит к стабилизации гипервозбудимых мембран нейронов.
Лакосамид быстро и полностью всасывается после приема внутрь. Биодоступность лакосамида в таблетках составляет около 100%. После приема внутрь концентрация лакосамида в плазме крови быстро повышается, C_max достигается через 0,5–4 ч. Таблетки и сироп для перорального применения биоэквивалентны. Пища не влияет на скорость и степень всасывания.
После в/в введения C_max достигается в конце инфузии. Концентрация в плазме крови повышается пропорционально дозе после перорального приема (100–800 мг) и в/в введения (50–300 мг).
Объем распределения составляет около 0,6 л/кг массы тела, степень связывания с белками плазмы крови — <15%.
95% дозы выделяется почками в неизмененном виде (≈40% дозы) и в виде метаболитов (О-десметиловый метаболит — <30%). Доля полярной фракции в моче (вероятно, производные серина) составляла ≈20%, однако ее определяли в плазме крови только в незначительном количестве (0–2%) у некоторых пациентов. Количество других метаболитов, выявленных в моче, составляет 0,5–2%.
Концентрация О-десметилового метаболита в плазме крови составляет около 15% концентрации лакосамида. Этот метаболит не обладает фармакологической активностью.
Лакосамид выводится путем почечной экскреции и биотрансформации. После перорального приема радиоактивно меченого лакосамида ≈95% радиоактивности выявлено в моче и <0,5% — в кале. T_½ составляет ≈13 ч. Фармакокинетика пропорциональна дозе, не изменяется со временем и характеризуется низкой меж- и интраиндивидуальной вариабельностью. При применении 2 раза в сутки равновесные концентрации в плазме крови достигаются на протяжении 3 дней. Кумуляция сопровождается повышением концентрации в плазме крови приблизительно в 2 раза.
Пол не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию лакосамида в плазме крови.
Значение AUC для лакосамида увеличивалось приблизительно на 30% у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени и на 60% — у лиц с тяжелым нарушением функции почек и у пациентов с заболеваниями почек в терминальной стадии, которым требуется гемодиализ. Однако эти заболевания не влияют на C_max. Лакосамид эффективно выводится из плазмы крови при проведении гемодиализа. Через 4 ч гемодиализа AUC лакосамида снижается на ≈50%. Поэтому после проведения гемодиализ рекомендовано повысить дозу препарата. Влияние О-десметилового метаболита увеличивается в несколько раз у пациентов со средним и тяжелым нарушением функции почек. Если гемодиализ у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности не проводился, эти значения беспрерывно увеличивались, о чем свидетельствуют анализы, выполняемые на протяжении 24 ч. Неизвестно, может ли увеличение влияния метаболита препарата у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности вызвать возникновение побочных реакций, однако не выявлено никакой фармакологической активности этого метаболита.
У лиц с нарушением функции печени средней степени (класс B по шкале Чайлда — Пью) выявлено повышение концентрации лакосамида (на ≈50% выше AUC_norm). Повышенное влияние препарата частично вызвано снижением функции почек у участников исследования. Снижение непочечного клиренса у пациентов, участвовавших в исследовании, вызвало увеличение значений AUC лакосамида на 20%. Фармакокинетику лакосамида у лиц с тяжелыми нарушениями функции печени не изучали.
Лица пожилого возраста (старше 65 лет). Дозу препарата необходимо снижать только в случае ухудшения функции почек.

как вспомогательная терапия для лечения парциальных судорог, которые сопровождаются или не сопровождаются вторичной генерализацией, у пациентов с эпилепсией в возрасте от 16 лет.

в форме р-ра для инфузий препарат применяют в качестве альтернативного лечения у пациентов, которые временно не могут принимать препарат перорально. Рекомендовано применение препарата в/в 2 раза в сутки на протяжении не более 5 дней. Терапию лакосамидом можно начинать с перорального или в/в введения.
Рекомендованная начальная доза лакосамида составляет 50 мг в/в или внутрь 2 раза в сутки. При в/в введении р-р вводят на протяжении 15–60 мин. Через 1 нед дозу повышают до 100 мг 2 раза в сутки. С учетом эффективности и переносимости поддерживающую дозу можно повышать каждую неделю по 50 мг 2 раза в сутки до максимальной суточной дозы 400 мг/сут (200 мг 2 раза в сутки). Таблетки или сироп можно принимать независимо от приема пищи.
Отменять лакосамид рекомендуют постепенно (снижая дозу на 200 мг/нед).
При необходимости можно перейти с приема препарата внутрь на в/в введение без титрования дозы и наоборот. При этом не следует изменять суточную дозу и кратность применения (2 раза в сутки).

гиперчувствительность к лакосамиду, AV-блокада II или III степени.

оценка частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100). В каждой группе побочные реакции приведены в порядке уменьшения их тяжести.
Со стороны иммунной системы: нечасто — медикаментозная гиперчувствительность.
Психические нарушения: часто — депрессия, состояние спутанности сознания, бессонница; нечасто — агрессия, возбуждение, эйфория, психотическое расстройство, попытка самоубийства, суицидальное мышление, галлюцинации.
Со стороны нервной системы: очень часто — головокружение, головная боль; часто — нарушение равновесия, нарушение координации, нарушения памяти, когнитивное расстройство, сонливость, тремор, нистагм, гипестезия, дизартрия, нарушение внимания.
Со стороны органа зрения: очень часто — диплопия; часто — нечеткость зрения.
Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: часто — вертиго, шум в ушах.
Со стороны сердца: редко — AV-блокада, брадикардия, фибрилляция/трепетание предсердий.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота; часто — рвота, запор, метеоризм, диспепсия, сухость во рту.
Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто — отклонения от нормы функциональных показателей печени.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — зуд, сыпь; нечасто — ангионевротический отек, крапивница.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — мышечный спазм.
Общие нарушения: часто — нарушение походки, астения, утомляемость, раздражительность.
Травмы, отравления и осложнение процедур: часто — падение, трещины кожи.

лечение лакосамидом иногда сопровождается головокружением, которое может привести к повышению частоты случайных повреждений и падений. Поэтому пациентов следует предупредить о возможном влиянии препарата и рекомендовать соблюдать осторожность.
Отмечена пролонгация интервала P–R во время приема лакосамида. Лакосамид следует применять с осторожностью у пациентов с известными нарушениями сердечной проводимости или серьезными заболеваниями сердца, а именно: инфарктом миокарда или сердечной недостаточностью в анамнезе. С особой осторожностью применяют препарат у лиц пожилого возраста, поскольку у них может быть повышен риск возникновения сердечных заболеваний, или тогда, когда лакосамид применяют одновременно с препаратами, которые вызывают пролонгацию интервала P–R.
Суицидальное мышление и поведение отмечено у пациентов, получавших противоэпилептические средства при разных заболеваниях. Необходимо контролировать возникновение у пациентов признаков суицидального мышления и поведения и назначать, в случае необходимости, соответствующее лечение.
В период беременности не следует прерывать эффективную противоэпилептическую терапию, поскольку ухудшение болезни может иметь серьезные последствия как для матери, так и для плода.
Риск, связанный с применением лакосамида: нет соответствующих данных относительно применения лакосамида у беременных. Лакосамид не следует применять у беременных, за исключением тех случаев, когда лечение необходимо (если польза для матери явно превышает возможный риск для плода). Если женщина планирует беременность, то необходимо тщательно взвесить целесообразность применения этого препарата.
Следует прекратить кормление грудью в период лечения лакосамидом.
Применять препарат у детей в возрасте до 16 лет не рекомендуют.
Лакосамид может незначительно или умеренно влиять на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами. Лечение препаратом может сопровождаться развитием головокружения или нечеткости зрения. Пациентам не рекомендуют управлять транспортными средствами или работать со сложной техникой, пока не оценена реакция на препарат.

лакосамид следует применять с осторожностью в сочетании с препаратами, которые вызывают удлинение интервала P–R (например карбамазепином, ламотригином, прегабалином) и антиаритмическими препаратами I класса. Однако в клинических исследованиях не отмечено дополнительного удлинения интервала P–R у больных, одновременно принимавших лакосамид в комбинации с карбамазепином или ламотригином.
Лакосамид не влиял на AUC мидазолама (лакосамид принимали в дозе 200 мг 2 раза в сутки), но C_max мидазолама была несколько повышенной (30%). Лакосамид не влиял на фармакокинетику омепразола (лакосамид принимали в дозе 300 мг 2 раза в сутки).
Омепразол (40 мг 1 раз в сутки) не вызывал клинически значимых изменений экспозиции лакосамида. Таким образом, маловероятно, что умеренно мощные ингибиторы CYP 2C19 будут влиять на системную экспозицию лакосамида в клинически значимом объеме.
Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении мощных ингибиторов CYP 2C9 (например флуконазола) и CYP 3A4 (например итраконазола, кетоконазола, ритонавира, кларитромицина), что может приводить к увеличению системной экспозиции лакосамида. Таких взаимодействий не установлено in vivo, но их вероятность основывается на данных in vitro.
Мощные индукторы ферментов, такие как рифампицин или зверобой (Hypericum perforatum), могут вызвать умеренное снижение системной концентрации лакосамида. В связи с этим при назначении подобных препаратов или их отмене следует соблюдать осторожность.
Противоэпилептические препараты. Лакосамид не вызывал существенных изменений концентраций карбамазепина и вальпроевой кислоты в плазме крови. В свою очередь, карбамазепин и вальпроевая кислота не влияли на уровень лакосамида в плазме крови.
Пероральные контрацептивы. Не выявлено признаков клинически значимого взаимодействия между лакосамидом и пероральными контрацептивами этинилэстрадиолом и левоноргестрелом. Лакосамид не влиял на концентрации прогестерона.
Другие. Лакосамид не влиял на фармакокинетику дигоксина. Клинически значимого взаимодействия лакосамида и метформина не выявлено. Данных о взаимодействии лакосамида с алкоголем нет. Связывание лакосамида с белками составляет <15%. В связи с этим клинически значимое взаимодействие с другими препаратами, которые связываются с белками, маловероятно.

клинические данные о передозировке лакосамида ограничены. После приема препарата в дозе 1200 мг/сут клинические симптомы (головокружение и тошнота) были в основном связаны с ЦНС и ЖКТ и исчезали после снижения дозы. Наивысшая доза передозировки, о которой сообщалось, — прием 12 г препарата одновременно с несколькими другими противоэпилептическими препаратами в токсических дозах (пациент находился в коме; со временем его состояние полностью восстановилось без возникновения устойчивых осложнений).
Антидота лакосамида нет. Лечение передозировки включает общие поддерживающие меры и при необходимости — гемодиализ.