ЛАПАТИНИБ (LAPATINIB) Действующее вещество

лапатиниб — это новый обратимый селективный ингибитор внутриклеточной тирозинкиназы, активен при пероральном приеме, ингибирующий тирозинкиназу ErbB2 (ErbB1) и HER2+/neu (ErbB2+), и рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) I типа. Таким образом, лапатиниб — это первый двойной ингибитор тирозинкиназы.
Препарат отличается от других быстрообратимых ингибиторов тирозинкиназы более медленной диссоциацией с рецепторами ErbB1 и с ErbB2 (период диссоциации 50% лапатиниба из комплекса «лиганд — рецептор» составляет около 300 мин).
Лапатиниб — средство для таргетной (целенаправленной) терапии распространенного и метастатического рака молочной железы.
В доклинических исследованиях противоопухолевая эффективность лапатиниба продемонстрирована как на трастузумабчувствительных, так и на трастузумабрезистентных клеточных линиях.
Биодоступность лапатиниба зависит от приема пищи.

распространенная и/или метастазирующая опухоль молочной железы с гиперэкспрессией ErbB2 (HER2), в составе сочетанной терапии с капецитабином, у больных, ранее получавших терапию, включавшую трастузумаб.

внутрь за 1 ч до или через 1 ч после еды. Курс лечения лапатинибом может проводиться только специалистом, имеющим опыт применения противоопухолевых препаратов.
Лапатиниб принимается в комбинации с капецитабином.
Рекомедуемая доза лапатиниба — 1250 мг (5 таблеток) 1 раз в сутки ежедневно.
Пропущенная доза лапатиниба не восполняется, то есть принимать пропущенную дозу, уменьшая интервал между приемами, не следует.
Рекомендуемая доза капецитабина — 2000 мг/м²/сут в 2 приема (каждые 12 ч) ежедневно с 1-го по 14-й дни, каждый 21-дневный цикл. Рекомендуется принимать капецитабин с едой или в течение 30 мин после еды.
Приостановка приема лапатиниба или снижение дозы проводится при:
нарушениях со стороны сердечно-сосудистой системы. Лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае появления симптомов снижения фракции выброса левого желудочка до ІІІ степени или больше (по классификации побочных явлений Национального института рака), или в случае снижения ниже границы допустимой нормы. Лечение лапатинибом может быть возобновлено не ранее чем через 2 нед в более низкой дозе (1000 мг/ сут) и только если уровень фракции выброса левого желудочка находится в допустимых границах нормы.
Интерстициальный легочной процесс/пневмонит. Лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае появления легочных симптомов, свидетельствующих о развитии интерстициального легочного процесса/пневмонита ІІІ степени или больше (по классификации побочных явлений Национального института рака).
Другие проявления токсичности препарата. Решение о прекращении применения или изменении дозирования препарата может быть принято, когда уровень развивающихся токсических эффектов больше или равен ІІ степени по классификации побочных явлений Национального института рака. Лечение может быть начато снова с дозы 1250 мг/сут, если уровень токсических эффектов снизился до І степени и меньше. В случае повторного возникновения токсических эффектов доза лапатиниба должна быть снижена до 1000 мг/сут.
Дети. Нет опыта применения у детей.
Пациенты пожилого возраста. Не отмечено различий в эффективности, переносимости и безопасности лапатиниба в зависимости от возраста.
Пациенты с нарушением функции почек. Не требуется коррекции режима дозирования у пациентов с нарушением функции почек.
Пациенты с нарушением функции печени. Недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования у пациентов с нарушением функции печени.

повышенная чувствительность к лапатинибу.
Период беременности и кормления грудью.
С осторожностью применять при состояниях, которые могут приводить к левожелудочковой недостаточности; нарушении функции печени умеренной или тяжелой степени (индекс Чайлда — Пью — 7 и выше).

безопасность лапатиниба оценивалась как при монотерапии, так и при сочетанном применении с капецитабином.
Частота возникновения побочных явлений классифицировалась следующим образом: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100, но <1/10; иногда — ≥1/1000, но <1/100; редко — ≥1/10 000, но <1/1000), очень редко — <1/10 000), включая отдельные случаи.
Монотерапия лапатинибом
Со стороны метаболизма: очень часто — анорексия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — снижение фракции выброса левого желудочка (90% — асимптоматическое). Восстанавливалась спонтанно у 60% пациентов после отмены препарата. У 0,1% пациентов снижение фракции выброса левого желудочка проявлялось симптомами: диспноэ, сердечная недостаточность, ощущение сердцебиения.
Со стороны дыхательной системы: иногда — интерстициальный легочный процесс/пневмонит.
Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея (которая может приводить к дегидратации), тошнота, рвота.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: иногда — гипербилирубинемия.
Со стороны кожи и ее придатков: очень часто — сыпь (включая акне).
Со стороны организма в целом: очень часто — слабость.
Лапатиниб в комбинации с капецитабином.
В дополнение к вышеописанным на фоне сочетанного применения лапатиниба и капецитабина с частотой более 5%, по сравнению с монотерапией капецитабином, отмечали следующие побочные реакции.
Со стороны ЖКТ: очень часто — диспепсия.
Со стороны кожи и ее придатков: очень часто — сухость кожи.
Выявленные с одинаковой частотой в группе лапатиниб + капецитабин и в группе капецитабина.
Со стороны ЖКТ: очень часто — стоматит, запор, боль в абдоминальной области.
Со стороны кожи и ее придатков: очень часто — ладонно-подошвенная эритродизестезия.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто — гипербилирубинемия.
Со стороны организма в целом: очень часто — воспаление слизистой оболочки (мукозит).
Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень часто боль в спине и конечностях.
Со стороны ЦНС: очень часто — бессонница; часто — головная боль.

лечение лапатинибом следует проводить только под контролем специалиста, имеющего опыт проведения химиотерапии.
Перед началом лечения следует обязательно определить уровень фракции выброса левого желудочка. Контроль уровня фракции выброса левого желудочка должен быть продолжен во время лечения лапатинибом, чтобы не допустить его снижения ниже пределов допустимых значений. Лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае снижения фракции выброса до ІІІ степени или более, или в случае снижения ниже предела границы допустимой нормы. Лечение лапатинибом может быть возобновлено не ранее чем через 2 нед в более низкой дозе (1000 мг/сут) и только если уровень фракции выброса левого желудочка находится в пределах допустимых границ нормы. Постоянное снижение фракции выброса левого желудочка в течение 9 нед лечения, как правило, ограничивает длительность проводимой терапии.
Имеются сообщения о случаях развития интерстициального легочного процесса и пневмонита, обусловленных приемом лапатиниба. Пациенты должны находиться под наблюдением врача с учетом вероятности возникновения легочных симптомов, свидетельствующих о развитии интерстициального легочного процесса/пневмонита.
Рекомендуется назначение антидиарейных препаратов при первом развитии симптомов диареи. При диарее тяжелой степени может потребоваться назначение электролитов и жидкости с целью предупреждения дегидратации (перорально или в/в), приостановление приема лапатиниба или отмена препарата.
Женщинам и мужчинам репродуктивного возраста во время терапии лапатинибом и как минимум в течение 3 мес после ее окончания необходимо использовать надежные методы контрацепции.
Применение в период беременности и кормления грудью. Женщины детородного возраста должны быть предупреждены о необходимости прерывания наступившей беременности в период лечения лапатинибом.
Лапатиниб не обладал тератогенными свойствами в исследованиях на беременных мышах и кроликах, но в то же время являлся причиной возникновения некоторых отклонений в развитии в дозах, токсичных для матери.
Не известно, экскретируется ли лапатиниб в грудное молоко. Во время терапии лапатинибом рекомендуется прекратить грудное вскармливание в связи с вероятным риском возникновения характерных нежелательных явлений у грудного ребенка.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Механизм действия лапатиниба позволяет предположить отсутствие влияния на способность к концентрации внимания. Тем не менее, следует учитывать общее клиническое состояние пациента и возможность развития побочных явлений при оценке способности к управлению транспортными средствами и работе с механизмами, требующими быстроты реакции.

ингибиторы или индукторы CYP 3A могут влиять на фармакокинетику лапатиниба. При одновременном применении лапатиниба и известных ингибиторов CYP 3A (например кетоконазол, итраконазол, грейпфрутовый сок) необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать клиническое состояние пациента и вероятность появления побочных реакций. При необходимости одновременного назначения пациенту мощного ингибитора CYP 3A4 необходимо снизить дозу лапатиниба до 500 мг/сут, рассчитав так, чтобы откорректировать AUC лапатиниба до величины, соответствующей применению лапатиниба без ингибиторов. Однако в настоящее время нет клинических данных о применении лапатиниба при такой коррекции дозы у пациентов, получающих мощный CYP 3A4-ингибитор. После отмены мощного ингибитора и выведения его из организма, спустя приблизительно 1 нед, следует вновь повысить дозу лапатиниба до рекомендованной.
При одновременном применении лапатиниба и известных индукторов CYP 3A4 (например рифампицин, карбамазепин, фенитоин) необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать клиническое состояние пациента и вероятность появления побочных реакций.
При необходимости одновременного назначения пациенту мощного индуктора CYP 3A4 дозу лапатиниба необходимо подбирать, основываясь на переносимости, постепенно повышая ее с 1250 до 4500 мг/сут. Эта доза рассчитывается так, чтобы откорректировать AUC лапатиниба до величины, соответствующей применению лапатиниба без индукторов. Однако в настоящее время нет клинических данных о применении лапатиниба у пациентов, получающих мощный CYP 3A4-индуктор. После отмены мощного индуктора только спустя 2 нед следует вновь снизить дозу лапатиниба до рекомендованной.
Лапатиниб ингибирует in vitro CYP 3A4 и CYP 2C8 в клинически значимых концентрациях. Необходима осторожность при одновременном назначении лапатиниба и препаратов с узким терапевтическим диапазоном, являющихся субстратами этих ферментов.
Лапатиниб является субстратом для транспортных белков — гликопротеина II и BCRP. Ингибиторы и индукторы данных белков могут изменять действие и/или распределение лапатиниба.
Лапатиниб ингибирует транспортные белки — гликопротеин II, BCRP и OATP1B1 in vitro. Клиническое значение данных эффектов не изучали, но не исключено, что лапатиниб может влиять на фармакокинетику субстратов гликопротеина II (например дигоксина), BCRP (например топотекана) и OATP1B1 (например розувастатина).
Сочетанное применение лапатиниба с капецитабином или трастузумабом не влияет на фармакокинетические параметры этих средств.

максимальная суточная доза в исследованиях составляла 1800 мг.
Более частый прием препарата может приводить к повышению концентрации лапатиниба в сыворотке крови, поэтому не следует принимать пропущенные дозы, уменьшая интервал между приемами.
Симптомы: зарегистрировано одно сообщение о приеме 3000 мг лапатиниба в течение 10 дней и развившимся диарее 3-й степени и рвоте на 10-й день. Симптомы исчезли после в/в регидратации и отмены терапии.
Лечение: симптоматическая терапия. Гемодиализ неэффективен. Специфического антидота к лапатинибу нет.