ИНСУЛИН ДЕТЕМИР (INSULINUM DETEMIRUM) Действующее вещество

современные рекомбинантные ДНК-технологии позволили улучшить профиль действия простого (регулярного) инсулина. Инсулин детемир производится методом биотехнологии рекомбинантной ДНК с использованием штамма Saccharomyces cerevisiae, является растворимым базальным аналогом человеческого инсулина пролонгированного действия с беспиковым профилем действия. Профиль действия значительно менее вариабелен по сравнению с изофан-инсулином и инсулином гларгин. Пролонгированное действие обусловлено выраженной самоассоциацией молекул инсулина детемир в месте инъекции и связыванием молекул с альбумином посредством соединения с боковой жирнокислотной цепью. Инсулин детемир по сравнению с изофан-инсулином в периферических тканях-мишенях распределяется медленнее. Эти комбинированные механизмы замедленного распределения обеспечивают более воспроизводимый профиль абсорбции и действия инсулина детемир. Инсулин детемир характеризуется значительно большей интраиндивидуальной предсказуемостью действия у пациентов по сравнению с инсулином НПХ или инсулином гларгин. Указанная предсказуемость действия обусловлена двумя факторами: инсулин детемир остается в растворенном состоянии на всех этапах от его лекарственной формы и до связывания с инсулиновым рецептором и буферным эффектом связывания с альбумином сыворотки крови.
Путем взаимодействия со специфическим рецептором внешней цитоплазматической мембраны клеток образует инсулин-рецепторный комплекс, стимулирующий внутриклеточные процессы, в том числе синтез ряда ключевых ферментов (гексокиназа, пируваткиназа, гликогенсинтетаза и др.). Снижение содержания глюкозы в крови обусловлено повышением ее внутриклеточного транспорта, усилением усвоения тканями, стимуляцией липогенеза, гликогеногенеза, снижением скорости продукции глюкозы печенью и др. Для доз 0,2–0,4 ЕД/кг 50% максимальный эффект наступает в интервале от 3–4 ч до 14 ч после введения. После п/к введения наблюдался фармакодинамический ответ, пропорциональный введенной дозе (максимальный эффект, продолжительность действия, общий эффект). После п/к инъекции детемир связывается с альбумином через свою жирнокислотную цепь. Тем самым в состоянии устойчивого действия концентрация свободного несвязанного инсулина значительно уменьшается, что приводит с стабильному уровню гликемии. Продолжительность действия детемира в дозе 0,4 ЕД/кг — около 20 ч, поэтому препарат назначается дважды в сутки для большинства пациентов. В долгосрочных исследованиях (>6 мес) показатель уровня глюкозы в плазме крови натощак у пациентов с сахарным диабетом I типа был лучше по сравнению с изофан-инсулином, назначаемым в базис/болюсной терапии. Гликемический контроль (гликозилированный гемоглобин — HbA1c) на фоне терапии инсулин детемиром был сравним с таковым при лечении изофан-инсулином, с более низким риском развития ночной гипогликемии и отсутствием увеличения массы тела на фоне его применения. Профиль ночного контроля глюкозы является более плоским и ровным у инсулина детемир по сравнению с изофан-инсулином, что отражается в более низком риске развития ночной гипогликемии.
C_max инсулина детемир в сыворотке крови достигается через 6–8 ч после введения. При двукратном ежедневном режиме введения устойчивые концентрации препарата в сыворотке крови достигаются после 2–3 введений.
Инактивация сходна с таковой у препаратов человеческого инсулина; все образующиеся метаболиты являются неактивными. Результаты исследований связывания белков in vitro и in vivo показывают отсутствие клинически значимых взаимодействий между инсулином детемир и жирными кислотами или другими препаратами, связывающимися с белками крови.
T_½ после п/к инъекции определяется степенью всасывания из подкожной ткани и составляет 5–7 ч в зависимости от дозы.
При п/к введении концентрации в сыворотке крови были пропорциональны введенной дозе (C_max, степень всасывания).
Особые группы пациентов
Фармакокинетические свойства были исследованы у детей (6–12 лет) и подростков (13–17 лет) и сравнены со взрослыми с сахарным диабетом I типа. Различий в фармакокинетических свойствах не выявлено. Клинически значимых различий в фармакокинетике инсулина детемир между пожилыми и молодыми пациентами, или между пациентами с нарушением функции почек и печени и здоровыми пациентами не выявлено.

сахарный диабет.

предназначен для п/к введения. Доза определяется индивидуально в каждом конкретном случае. Инсулин детемир следует назначать 1 или 2 раза в сутки исходя из потребности пациента. Пациенты, которым требуется применение 2 раза в сутки для оптимального контроля за уровнем глюкозы крови, могут вводить вечернюю дозу либо во время ужина, либо перед сном, либо через 12 ч после утренней дозы. Инсулин детемир вводится п/к в область бедра, передней брюшной стенки или плечо. Места инъекций следует менять даже при введении в одну и ту же область. Как и при использовании других инсулинов, у пожилых пациентов и пациентов с почечной или печеночной недостаточностью следует более тщательно контролировать уровень глюкозы крови и корригировать дозу инсулина детемир индивидуально. Коррекция дозы может быть также необходима и при усилении физической активности пациента, изменении его обычной диеты или при сопутствующем заболевании.

повышенная индивидуальная чувствительность к инсулину детемир или любому из его компонентов. Не рекомендуется применять у детей до 6 лет, так как клинические исследования у детей младше 6 лет не проводились.

побочные реакции, наблюдаемые у пациентов, применяющих инсулин детемир, являются в основном дозозависимыми и развиваются вследствие фармакологического эффекта инсулина. Гипогликемия, как правило, является наиболее частым побочным эффектом. Гипогликемия развивается в случае, если введена слишком высокая доза препарата относительно потребности организма в инсулине.
Реакции в местах введения могут наблюдаться при лечении приблизительно у 2% пациентов. Доля пациентов, получающих лечение и у которых ожидается развитие побочных эффектов, оценивается как 12%. Частота развития побочных эффектов во время клинических исследований, представлена ниже.
Нарушения метаболизма и расстройства питания: частые (>1/100, <1/10)
Гипогликемия: симптомы гипогликемии, как правило, развиваются внезапно. Они включают «холодный пот», бледность кожных покровов, повышенную утомляемость, нервозность или тремор, чувство тревоги, необычную усталость или слабость, нарушение ориентации, снижение концентрации внимания, сонливость, выраженное чувство голода, нарушение зрения, головную боль, тошноту, сердцебиение. Тяжелая гипогликемия может приводить к потере сознания и/или судорогам, временному или необратимому нарушению функции головного мозга вплоть до летального исхода.
Общие расстройства и реакции в местах введения препарата: частые (>1/100, <1/10)
Реакции в местах введения: реакции местной гиперчувствительности (покраснение, припухлость и зуд в месте инъекции) могут развиваться во время лечения инсулином. Эти реакции обычно носят кратковременный характер и исчезают при продолжении лечения.
Редкие (>1/1000, <1/100)
Липодистрофия: может развиваться в месте инъекции в результате несоблюдения правила смены места инъекции в пределах одной области. Отеки: могут возникать на начальной стадии инсулинотерапии. Эти симптомы обычно носят временный характер.
Нарушения иммунной системы: редкие (>1/1000, <1/100)
Аллергические реакции: крапивница, кожная сыпь могут развиваться вследствие гиперчувствительности. Признаками гиперчувствительности могут быть зуд, потливость, желудочно-кишечные расстройства, ангионевротический отек, затруднения дыхания, сердцебиение, снижение АД. Развитие реакций гиперчувствительности может быть потенциально опасным для жизни.
Нарушения зрительной функции: редкие (>1/1000, <1/100)
Нарушения рефракции: аномалии рефракции могут возникать на начальной стадии инсулинотерапии. Эти симптомы обычно являются временными. Диабетическая ретинопатия. Длительное улучшение контроля гликемии снижает риск прогрессирования диабетической ретинопатии, однако интенсификация инсулинотерапии с резким улучшением контроля углеводного обмена может привести к временному усилению признаков диабетической ретинопатии.
Расстройства со стороны нервной системы: очень редкие (>1/10 000, <1/1000)
Периферическая нейропатия: быстрое улучшение контроля гликемии может приводить к состоянию острой болевой нейропатии, которая обычно является обратимой.

инсулин детемир обеспечивает лучший гликемический контроль (на основании измерения глюкозы в плазме крови натощак) по сравнению с применением изофан-инсулина. Недостаточная доза инсулина или прекращение лечения, особенно при сахарном диабете I типа, может приводить к развитию гипергликемии или диабетического кетоацидоза. Как правило, первые симптомы гипергликемии появляются постепенно, в течение нескольких часов или дней. К этим симптомам относятся жажда, учащенное мочеотделение, тошнота, рвота, сонливость, покраснение и сухость кожи, сухость во рту, потеря аппетита, запах ацетона в выдыхаемом воздухе. При сахарном диабете I типа без соответствующего лечения гипергликемия приводит к развитию диабетического кетоацидоза и может привести к смерти. Гипогликемия может развиться, если доза инсулина слишком высока по отношению к потребности в инсулине у конкретного пациента. Пропуск приема пищи или интенсивная физическая нагрузка могут приводить к гипогликемии. После компенсации углеводного обмена, например при интенсифицированной инсулинотерапии, у пациентов могут измениться типичные для них симптомы — предвестники гипогликемии, о чем больные должны быть проинформированы. Обычные симптомы-предвестники могут исчезать при длительном течении сахарного диабета. Сопутствующие заболевания, особенно инфекционные и сопровождающиеся лихорадкой, обычно повышают потребность организма в инсулине.
Перевод с других видов инсулина
Перевод больного на новый тип инсулина или инсулин другого производителя должен происходить под строгим врачебным контролем. При изменении концентрации, производителя, типа, вида (животный, человеческий, аналоги человеческого инсулина) и/или метода его производства (генно-инженерный или инсулин животного происхождения) может потребоваться коррекция дозы. Пациенты, переходящие на лечение инсулином детемир, могут нуждаться в изменении дозы по сравнению с дозами ранее применявшегося инсулина. Необходимость в коррекции дозы может возникнуть уже после введения первой дозы или в течение первых нескольких недель или месяцев. Инсулин детемир не следует вводить в/в, так как это может привести к состоянию тяжелой гипогликемии. Всасывание при в/м введении происходит быстрее и в большей степени по сравнению с п/к введением. Если инсулин детемир смешивается с другими видами инсулина, профиль действия одного или обоих компонентов изменится. Смешивание инсулина детемир с быстродействующим аналогом инсулина, таким как инсулин аспарт, приводит к профилю действия со сниженным и отсроченным максимальным эффектом по сравнению с их раздельным введением.
Перевод с инсулинов средней продолжительности действия и пролонгированных инсулинов на инсулин левемир может потребовать коррекции дозы и времени введения. Как и при использовании других инсулинов, рекомендуется тщательный контроль уровня глюкозы крови во время перевода и в первые недели назначения нового инсулина. Возможно, потребуется коррекция сопутствующей гипогликемической терапии (дозы и времени введения короткодействующих типов инсулина или дозы пероральных гипогликемизирующих средств).
Инсулин детемир не предназначен для использования в инсулиновых насосах.
Применение в период беременности и кормления грудью. В настоящее время отсутствуют данные клинического применения инсулина детемир в период беременности и кормления грудью. Исследования репродуктивной функции у животных не выявили различий между инсулином детемир и человеческим инсулином по показателям эмбриотоксичности и тератогенности. В целом необходимо тщательное наблюдение беременных с сахарным диабетом в течение всего срока беременности, а также при планировании беременности. Потребность в инсулине в I триместр беременности обычно уменьшается, затем во II и III триместр возрастает. Вскоре после родов потребность в инсулине быстро возвращается к уровню, который был до беременности. У кормящих грудью может потребоваться коррекция дозы инулина и диеты.
Влияние на способность управления автомобилем и работу с механизмами. Способность пациентов к концентрации внимания и скорость реакции могут нарушаться во время гипогликемии или гипергликемии, что может представлять опасность в тех ситуациях, когда эти способности особенно необходимы (например при управлении автомобилем или работе с машинами и механизмами). Пациентам необходимо рекомендовать предпринимать меры для предупреждения развития гипогликемии и гипергликемии при вождении автомобиля и работе с механизмами. Это особенно важно для пациентов с отсутствием или снижением выраженности симптомов — предвестников развивающейся гипогликемии или частыми эпизодами гипогликемии. В этих случаях следует рассмотреть целесообразность управления автомобилем или выполнения подобных работ.

имеется ряд лекарственных средств, которые влияют на потребность в инсулине.
Гипогликемическое действие инсулина усиливают: пероральные гипогликемические препараты, ингибиторы МАО, ингибиторы АПФ, ингибиторы карбоангидразы, неселективные блокаторы β-адренорецепторов, бромокриптин, сульфонамиды, анаболические стероиды, тетрациклины, клофибрат, кетоконазол, мебендазол, пиридоксин, теофиллин, циклофосфамид, фенфлурамин, препараты лития, препараты, содержащие этанол.
Гипогликемическое действие инсулина ослабляют: пероральные контрацептивы, ГКС, тиреоидные гормоны, тиазидные диуретики, гепарин, трициклические антидепрессанты, симпатомиметики, даназол, клонидин, блокаторы медленных кальциевых каналов, диазоксид, морфин, фенитоин, никотин. Под влиянием резерпина и салицилатов возможно как ослабление, так и усиление действия препарата. Октреотид/ланреотид может как повышать, так и снижать потребность организма в инсулине. Блокаторы β-адренорецепторов могут маскировать симптомы гипогликемии и задерживать восстановление после гипогликемии. Алкоголь может усиливать и пролонгировать гипогликемический эффект инсулина.
Несовместимость. Некоторые лекарственные средства, например, содержащие тиол или сульфит, при добавлении к р-ру инсулина детемир могут вызывать его разрушение. Поэтому не следует добавлять инсулин детемир в инфузионные р-ры.

определенной дозы, позволяющей говорить о передозировке инсулина, не установлено, однако гипогликемия может развиваться постепенно, если была введена слишком высокая доза для конкретного пациента.
Лечение: легкую гипогликемию пациент может устранить сам, приняв внутрь глюкозу, сахар или богатые углеводами продукты питания. Поэтому больным сахарным диабетом рекомендуется постоянно носить с собой сахар, сладости, печенье или сладкий фруктовый сок. В случае тяжелой гипогликемии, когда пациент находится без сознания, следует ввести 0,5–1 мг глюкагона в/м или п/к (может вводить обученный человек) либо в/в р-р декстрозы (глюкозы) (может вводить только медицинский работник). Также необходимо в/в введение декстрозы в случае, если через 10–15 мин после введения глюкагона пациент не приходит в сознание. После восстановления сознания пациенту рекомендуется принять пищу, богатую углеводами, с целью профилактики рецидива гипогликемии.