ИЗОТРЕТИНОИН (ISOTRETINOINUM) Действующее вещество

изотретиноин — синтетический стереоизомер транс-ретиноевой кислоты (третиноина), ретиноид для системного применения при акне.
Механизм действия подробно не выяснен, однако установлено, что улучшение клинической картины тяжелых форм акне связано с дозозависимым подавлением активности сальных желез и гистологически подтвержденным уменьшением их размеров. Кроме того, изотретиноин оказывает местное противовоспалительное действие.
Динамику концентрации изотретиноина в крови можно предсказать исходя из линейного типа фармакокинетики. У здоровых добровольцев и у больных с кистозными формами акне C_max изотретиноина после приема внутрь в дозе 80–100 мг составляла около 250 нг/мл и достигалась через 1–4 ч. Прием изотретиноина с пищей увеличивает его биодоступность в 2 раза по сравнению с приемом натощак, что, вероятно, происходит в результате улучшения всасывания средства, обладающего выраженной липофильностью. Кроме того, после приема изотретиноина с пищей наблюдается общее уменьшение колебаний системной биодоступности. Изотретиноин прочно связывается с белками плазмы крови (до 99,9%), в основном с альбумином, так что в широком диапазоне терапевтической концентрации содержание свободной активной фракции изотретиноина составляет <0,1% его общего количества. Объем распределения изотретиноина в организме человека неизвестен, поскольку лекарственной формы для в/в введения не существует. Изотретиноин проникает через плацентарный барьер в количестве, которое может вызвать врожденные пороки развития. Из-за липофильности изотретиноина существует большая вероятность того, что он проникает в грудное молоко, поэтому его не назначают в период кормления грудью. Основным метаболитом изотретиноина в крови является 4-оксо-изотретиноин, который быстро образуется после перорального приема изотретиноина. In vivo изотретиноин по альтернативному метаболическому пути изомеризуется также в третиноин (транс-ретиноевую кислоту). У человека конъюгация метаболитов изотретиноина с глюкуроновой кислотой достоверно не установлена, однако результаты исследований на животных убедительно свидетельствуют об этом. В ходе клинических и экспериментальных исследований выявлена энтерогепатическая циркуляция изотретиноина, которая частично объясняет индивидуальные колебания его концентрации в плазме крови. По-видимому, изотретиноин после метаболизма в печени выводится почти исключительно с желчью. После приема внутрь как у здоровых добровольцев, так и у больных с кистозными акне, T_½ изотретиноина в неизмененном виде варьирует от 7 до 39 ч (в среднем около 20 ч). Средний T_½ 4-оксо-метаболита изотретиноина у больных с кистозными акне несколько превышает (в среднем 25 ч; интервал — 17–50 ч) таковой исходного вещества. Поскольку изотретиноин противопоказан больным с нарушением функции печени или почек, данных о его фармакокинетике у больных этой группы нет.

тяжелые формы узелково-кистозных акне; акне, резистентные к проводимой ранее терапии, в частности кистозные и конглобатные акне, особенно на туловище; акне, сопровождающиеся тяжелой депрессией или дисморфофобией; акне со склонностью к рубцеванию; атипичные акне, например по типу пиодермии лица.

начальная доза — 0,5 мг/кг массы тела в сутки. Нередко в начале лечения отмечается кратковременное обострение заболевания. Эффективность и побочные действия у разных больных отличаются, поэтому через 4 нед терапии следует индивидуально подобрать поддерживающую дозу от 0,1 до 1 мг/кг в сутки. Максимальную суточную дозу 1 мг/кг можно назначать только на ограниченное время. Обычно курс лечения длится 16 нед. При оценке результатов терапии необходимо помнить, что нередко улучшение состояния пациента продолжается и после отмены лечения. В связи с этим повторный курс следует назначать не ранее чем через 8 нед. Дозу для повторного лечения устанавливают согласно вышеприведенным рекомендациям.
Принимают во время еды: низкие дозы — в 1 прием, высокие — в один или несколько приемов в сутки.

период беременности и кормления грудью, печеночная и почечная недостаточность, гипервитаминоз А, выраженная гиперлипидемия, повышенная чувствительность к изотретиноину.

в большинстве случаев зависят от дозы. Обычно при правильном режиме дозирования переносимость изотретиноина (учитывая тяжесть заболевания) удовлетворительная. Чаще всего наблюдаются симптомы, обусловленные гипервитаминозом А, то есть сухость слизистых оболочек, выраженность которой (например на губах) можно уменьшить, используя жирную мазь. Сухость слизистой оболочки носа может вызывать носовое кровотечение, а сухость слизистой оболочки глотки и гортани — охриплость голоса. Сухость глаз может приводить к конъюнктивиту и развитию обратимого помутнения хрусталика. Явления конъюнктивита уменьшаются при применении мазей для глаз. Из-за непереносимости контактных линз во время лечения больному следует носить очки. В редких случаях у больных могут возникать реакции фотосенсибилизации. Описаны отдельные случаи возникновения светобоязни, нарушения темновой адаптации (снижение остроты сумеречного зрения) и развития катаракты, а также васкулита (например гранулематоз Вегенера), анемии и нейтропении, тромбоцитопении, увеличения СОЭ, нарушения слухового восприятия определенных звуковых частот, а также местные и системные инфекции, вызванные грамположительными возбудителями (Staphylococcus aureus). Кроме того, могут развиться кожная сыпь, зуд, дерматит в области лица, потливость, гнойные гранулемы, паронихия, дистрофия ногтей и усиленное разрастание грануляционной ткани. Есть сообщения о редких случаях истончения волос. Наблюдалось и обратимое выпадение волос, а также фульминантные формы акне, гирсутизм, гиперпигментация (на лице), миалгия и артралгия, и реже — воспалительные заболевания кишечника (колит, илеит, кровотечение), гиперурикемия, психические расстройства и нарушения со стороны ЦНС (например отклонения в поведении, депрессия, судорожные припадки). Изменения в костях и гиперостозы (преждевременное окостенение эпифизов) наблюдались у детей и взрослых, которые в течение длительного времени получали изотретиноин в высоких дозах по поводу других заболеваний, а не кистозных акне. У больных с кистозными акне, получивших один курс изотретиноина, иногда наблюдались минимальные явления гиперостоза. Из-за возможного развития этих изменений в костях следует в каждом случае тщательно сопоставлять ожидаемый терапевтический эффект от лечения и возможный риск. Применение изотретиноина показано только при тяжелых формах заболевания. Описаны отдельные случаи возникновения доброкачественной внутричерепной гипертензии и нарушения зрения, иногда — тошноты и головной боли. Отмечалось временное и обратимое повышение активности трансаминаз, а также несколько случаев гепатита. Часто изменения не выходили за пределы нормативных значений и в ходе лечения возвращались к исходным показателям. Наблюдалось также повышение концентрации триглицеридов и холестерина в сыворотке крови, а также снижение уровня ЛПВП, особенно при приеме изотретиноина в высоких дозах, а также у больных с указаниями в семейном анамнезе на нарушения липидного обмена, сахарный диабет, ожирение и алкоголизм. Эти изменения также дозозависимы и восстанавливаются после снижения дозы или отмены лечения. О возможности развития побочных явлений нужно предупреждать каждого больного. В редких случаях развиваются лимфаденопатия и гематурия/протеинурия. У больных с гипертриглицеридемией (более 800 мг%), получающих изотретиноин, существует риск развития панкреатита. Кератит на фоне лечения изотретиноином возникает редко и обусловлен, возможно, синдромом сухих глаз. По этой причине следует систематически наблюдать за состоянием больных, особенно с синдромом сухих глаз.

одновременное местное лечение с применением других кератолитических и эксфолиативных средств против акне, а также одновременное ультрафиолетовое облучение не показаны. Больные должны избегать воздействия солнечных лучей. При необходимости дополнительно можно назначать средства местного действия.
Изотретиноин должны назначать только врачи, предпочтительно дерматологи, имеющие опыт применения системных ретиноидов.
Рекомендуют контроль функции печени до лечения, через 1 мес после его начала, а затем каждые 3 мес.
Следует определять также уровень липидов в плазме крови натощак (до лечения, через 1 мес после начала и в конце 3–4-месячного курса). У больных из группы повышенного риска (с сахарным диабетом, ожирением, алкоголизмом или нарушениями жирового обмена) при лечении изотретиноином может потребоваться более частый контроль. При наличии сахарного диабета или подозрении на него рекомендуют частое определение уровня глюкозы в крови. Имеются сообщения о повышении уровня глюкозы в крови натощак и о случаях заболевания сахарным диабетом в ходе лечения изотретиноином, хотя их причинная связь с приемом последнего не установлена.
Нельзя использовать для переливания женщинам детородного возраста кровь пациентов, которые получают или незадолго до этого (1–2 нед) получали изотретиноин. Изотретиноин — средство с выраженным тератогенным действием, поэтому он противопоказан всем женщинам детородного возраста. Если беременность наступает в тот период, когда женщина принимает изотретиноин (в любой дозе и даже непродолжительное время), существует очень большая опасность рождения ребенка с пороками развития (в частности, со стороны ЦНС, сердца и крупных кровеносных сосудов). Кроме того, повышается риск самопроизвольных выкидышей. Результаты клинических исследований свидетельствуют о возможном развитии тяжелых врожденных пороков развития плода, обусловленных назначением изотретиноина, в том числе гидроцефалии, микроцефалии, аномалии наружного уха (микротия, сужение или отсутствие наружного слухового прохода), микрофтальмии, аномалий сердечно-сосудистой системы, пороков развития лица, вилочковой железы, мозжечка, недостаточности паратгормона.

одновременное назначение изотретиноина и витамина А может увеличить выраженность симптомов гипервитаминоза А. Поскольку тетрациклины также могут вызвать повышение внутричерепного давления, их применение в сочетании с изотретиноином противопоказано.
Других взаимодействий изотретиноина (например с пероральными контрацептивами) до настоящего времени не отмечено.

несмотря на низкую токсичность изотретиноина, при случайной передозировке могут появиться признаки гипервитаминоза А. Эти симптомы обратимы. Тем не менее, в первые несколько часов после появления симптомов передозировки может потребоваться промывание желудка.