ГЕМИФЛОКСАЦИН (GEMIFLOXACINUM) Действующее вещество
гемифлоксацин — синтетическое противомикробное средство из группы фторхинолонов, обладает широким спектром бактерицидного действия на грамположительные, грамотрицательные, атипичные и анаэробные микроорганизмы. Гемифлоксацин нарушает процессы репликации, репарации и транскрипции бактериальной ДНК посредством ингибирования ферментов ДНК-гиразы (топоизомеразы II) и топоизомеразы IV, необходимых для роста бактерий. Гемифлоксацин отличается высокой степенью сродства к бактериальным топоизомеразам II (ДНК-гираза) и IV.
Штаммы Streptococcus pneumoniae с мутациями в генах, кодирующих эти ферменты, резистентны к большинству фторхинолонов, однако в терапевтически значимых концентрациях гемифлоксацин способен ингибировать измененные ферменты. Таким образом, некоторые из штаммов Streptococcus pneumoniae, резистентные к фторхинолонам, могут быть чувствительны к гемифлоксацину. Механизм действия фторхинолонов, включая гемифлоксацин, отличается от такового у β-лактамных антибиотиков, макролидов, аминогликозидов и тетрациклинов. Не отмечено перекрестной резистентности между гемифлоксацином и этими группами антибиотиков. Основным механизмом развития резистентности к фторхинолонам являются мутации в генах ДНК-гиразы и ДНК-топоизомеразы IV, частота возникновения которых составляет 10-7–10-10 и менее. Гемифлоксацин активен в отношении большинства штаммов микроорганизмов, как в условиях in vitro, так и in vivo.
Аэробные грамположительные микроорганизмы: Streptococcus pneumoniae (включая устойчивые к пенициллину, макролидам и большинство устойчивых к офлоксацину/левофлоксацину и MDRSP* штаммы), Streptococcus pyogenes (включая устойчивые к макролидам штаммы), Streptococcus viridans, Streptococcus agalactiae, Streptococcus milleri, Streptococcus anginosius, Streptococcus constellatus, Streptococcus mitis и другие виды стрептококков. Staphylococcus aureus (восприимчивые к метициллину), Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus haemolyticus и другие виды стафилококков. Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium и другие виды энтерококков.
*MDRSP — группа штаммов Streptococcus pneumoniae, включающая подвид ранее известный как PRSP (Streptococcus pneumoniae, устойчивые к пенициллину), и объединяющая штаммы, устойчивые к двум или более из нижеперечисленных антибиотиков: пенициллины, цефалоспорины 2-го поколения, макролиды, тетрациклины и триметоприм/сульфаметоксазол.
Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Haemophilus influenzae (в том числе продуцирующие бета-лактамазу), Haemophilus parainfluenzae и другие виды Haemophilus. Moraxella catarrhalis (как продуцирующие, так и не продуцирующие β-лактамазу) и другие виды Moraxella. Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca и другие виды Klebsiella. Escherichia coli; Neisseria gonorrhoeae; Acinetobacter iwoffi, Acinetobacter anitratus, Acinetobacter calcoaceticus, Acinetobacter haemolyticus и другие виды Acinetobacter; Citrobacter freundii, Citrobacter koseri и другие виды Citrobacter; Salmonella, Shigella; Enterobacter aerogenes и другие виды Enterobacter; Serratia marcescens и другие виды Serratia; Proteus mirabilis, Proteus vulgaris и другие виды Proteus; Providencia; Morganella morganii и другие виды Morganella; Yersinia; Pseudomonas aeruginosa и другие виды Pseudomonas; Bordetella pertussis и другие виды Bordetella.
Атипичные: Coxiella burnetii и другие виды Coxiella, Mycoplasma pneumoniae и другие виды Mycoplasma,Legionella pneumophilla и другие виды Legionella, Chlamydia pneumoniae и другие виды Chlamydia.
Анаэробные: Peptostreptococcus, Clostridium non-perfringes, Clostridium perfringes и другие виды Clostridium, Fusobacterium, Porphyromonas, Prevotella.
Фармакокинетика гемифлоксацина имеет линейный характер в диапазоне доз 40–640 мг. Практически не кумулируется в организме (менее 30% при дозе 640 мг в течение 7 дней). При курсовом приеме 320 мг гемифлоксацина 1 раз в сутки равновесная концентрация достигается на 3-й день. Гемифлоксацин быстро всасывается в ЖКТ. Время достижения Cmax в плазме крови составляет 0,5–2 ч однократного приема. После повторного приема 320 мг гемифлоксацина его Cmax в плазме крови составляет 1,61±0,51 мкг/мл (0,70–2,62 мкг/мл), а значение AUC — 9,93±3,07 мкг·ч/мл (4,71– 20,1 мкг·ч/мл). Абсолютная биодоступность гемифлоксацина составляет около 71%. Прием пищи практически не изменяет фармакокинетику гемифлоксацина, поэтому его можно принимать не зависимо от нее. При повторном приеме 55–73% гемифлоксацина связывается с белками плазмы крови, доля связанной фракции не зависит от возраста. Концентрация гемифлоксацина в бронхоальвеолярном лаваже выше таковой в плазме крови. Гемифлоксацин хорошо проникает в ткани легких. В небольшом количестве гемифлоксацин метаболизируется в печени. Спустя 4 ч после приема неизмененный гемифлоксацин преобладает среди метаболитов (65%) в плазме крови. Гемифлоксацин не метаболизируется системой цитохрома Р450 и не ингибирует ее метаболическую активность. У здоровых лиц 61±9,5% дозы гемифлоксацина выводится с калом, а 36±9,3% — с мочой в виде неизмененного препарата и продуктов метаболизма. T½ из плазмы крови и мочи составляет около 8 и 15 ч соответственно. При гемодиализе из крови выводится 20–30% дозы гемифлоксацина. Возраст не влияет на фармакокинетику гемифлоксацина. При печеночной недостаточности возможно незначительное повышение Cmax гемифлоксацина в плазме крови, не требующее коррекции дозы. При почечной недостаточности отмечается небольшое увеличение времени элиминации гемифлоксацина из плазмы крови, без изменения Cmax. Коррекции дозы у пациентов с клиренсом креатинина >40 мл/мин не требуется. У пациентов с клиренсом <40 мл/мин рекомендуется корректировать дозу гемифлоксацина.
инфекционные заболевания, вызванные чувствительными к гемифлоксацину микроорганизмами: негоспитальная пневмония, в том числе вызванная полирезистентными штаммами; хронический бронхит в фазе обострения; острый синусит.
внутрь, независимо от приема пищи, с небольшим количеством воды. Рекомендуемая суточная доза — 320 мг 1 раз в сутки. При негоспитальной пневмонии — 320 мг 1 раз в сутки на протяжении 7 дней. При хроническом бронхите в фазе обострения — 320 мг 1 раз в сутки на протяжении 5 дней. При остром синусите — 320 мг 1 раз в сутки на протяжении 5 дней. Не требуется коррекции дозы у пациентов с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина >40 мл/мин). При тяжелых формах почечной недостаточности (клиренс креатинина <40 мл/мин), а также для пациентов, находящихся на гемодиализе или постоянном амбулаторном перитонеальном диализе, рекомендуемая доза — 160 мг 1 раз в сутки. У пациентов с печеночной недостаточностью коррекции дозы не требуется. У пациентов пожилого возраста коррекции дозы не требуется.
индивидуальная непереносимость гемифлоксацина и других фторхинолонов, период беременности и кормления грудью, возраст до 18 лет, удлинение интервала Q–T на ЭКГ, в том числе врожденное, наличие в анамнезе указаний на поражение сухожилий вследствие применения фторхинолонов.
аллергические реакции: иногда — кожный зуд, крапивница; в отдельных случаях — синдром Стивенса — Джонсона (злокачественная экссудативная эритема), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла); очень редко — фотосенсибилизация, аллергический пневмонит. Со стороны пищеварительной системы: тошнота, диарея; иногда — рвота, боль в животе, метеоризм, анорексия; очень редко — острая печеночная недостаточность, гепатит. Со стороны нервной системы: очень редко — тремор, беспокойство, тревожность, спутанность сознания, галлюцинации, параноидный синдром, депрессия, сонливость. При появлении симптомов поражения ЦНС прием гемифлоксацина прекращают. В отдельных случаях: сенсорная или сенсомоторная аксональная полинейропатия, проявляющаяся парестезиями, гипостезиями и другими нарушениями чувствительности, слабостью. Со стороны органов чувств: очень редко — нарушения вкуса и обоняния, нарушение зрения (диплопия, изменение цветовосприятия), шум в ушах, головокружение, снижение слуха. Со стороны кроветворения: иногда — лейкопения; редко — тромбоцитопения; очень редко — панцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, агранулоцитоз и/или другие гематологические нарушения; в отдельных случаях — анемия, включая гемолитическую и апластическую. Со стороны мочевыделительной системы: редко — кристаллурия; в отдельных случаях — интерстициальный нефрит, ОПН. Со стороны лабораторных показателей: редко — гипернатриемия, гипокалиемия, повышение уровня общего билирубина, снижение уровня кальция, увеличение колчества тромбоцитов, уменьшение количества нейтрофильных гранулоцитов крови, изменение гематокрита, повышение активности печеночных трансаминаз, КФК. Прочие: очень редко — артралгия, артрит, тендовагинит, миалгия, васкулит, суперинфекции (кандидоз, псевдомембранозный колит); разрывы сухожилий. Риск поражения сухожилий может возрастать у пациентов, особенно пожилого возраста, получающих ГКС. При появлении боли в сухожилии при физической нагрузке, воспалении или разрыве сухожилия прием гемифлоксацина прекращают (разрывы сухожилий могут отмечать как в период лечения любым фторхинолоном, так и после него). Псевдомембранозный колит необходимо исключить у пациентов с диареей, развившейся после начала лечения гемифлоксацином. Наиболее частым возбудителем колита является Clostridium difficile. В большинстве случаев прекращения приема гемифлоксацина достаточно для исчезновения симптомов колита (в редких случаях может потребоваться назначение антибактериальных препаратов, активных в отношении C.difficile).
с осторожностью применяют у пациентов с риском развития аритмий, включая пациентов с клинически значимой брадикардией и острой ишемией миокарда; пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (риск развития гемолитической реакции); при нарушениях водно-электролитного баланса (гипокалиемия, гипомагниемия); у пациентов, получающих стероиды, особенно лиц пожилого возраста, ввиду повышенного риска поражения сухожилий; пациентов с эпилепсией и склонностью к судорогам.
В период лечения гемифлоксацином необходимо обеспечить поступление достаточного количества жидкости при поддержании нормального диуреза. При приеме препарата (как и при применении других фторхинолонов) могут возникнуть реакции фотосенсибилизации, поэтому рекомендуется избегать инсоляции. Лечение следует прекратить, если отмечают симптомы фотосенсибилизации. При первых признаках тендинита (боль и отек в области сухожилий) применение препарата следует прекратить, исключить физические нагрузки. При необходимости применения препарата следует прекратить грудное вскармливание. Необходимо соблюдать осторожность при вождении автомобиля и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, особенно при одновременном употреблении этанола.
с осторожностью применяют одновременно с лекарственными средствами, удлиняющими интервал Q–T на ЭКГ: антиаритмические препараты IА класса (хинидин, прокаинамид) и III класса (амиодарон, соталол).
Биодоступность гемифлоксацина снижается при назначении антацидов, содержащих алюминий, магний или сульфат железа. Антациды следует принимать не менее чем за 3 ч до или не ранее чем через 2 ч после приема гемифлоксацина.
Сукральфат снижает биодоступность гемифлоксацина, поэтому его следует принимать не ранее чем через 2 ч после приема гемифлоксацина. Эстроген-прогестероновые пероральные контрацептивы незначительно уменьшают биодоступность гемифлоксацина. Курсовой прием гемифлоксацина не влияет на фармакокинетику противозачаточных средств, содержащих этинилэстрадиол/левоноргестрел.
специфический антидот неизвестен, лечение симптоматическое. Рекомендуется вызвать рвоту или промыть желудок. Необходимо обильное питье и динамическое наблюдение. При гемодиализе выводится 20–30% дозы гемифлоксацина.