ФЛУМАЗЕНИЛ (FLUMAZENILUM) Действующее вещество
фармакодинамика.
Механизм действия. Флумазенил — фармакотерапевтическое средство, производное имидазобензодиазепина, являющееся антагонистом бензодиазепина и блокирующее воздействие веществ на бензодиазепиновые рецепторы в ЦНС, благодаря механизму конкурентного ингибирования.
Имеются данные о нейтрализации флумазенилом парадоксальных реакций бензодиазепинов.
Фармакодинамические эффекты. В доклинических исследованиях показано, что флумазенил не блокирует влияние агонистов бензодиазепиновых рецепторов (барбитураты, миметики ГАМК и антагонисты аденозиновых рецепторов).
Флумазенил блокирует действие небензодиазепиновых агонистов, таких как циклопирролоны и триазолопиридазины.
Седативно-гипнотические эффекты бензодиазепинов исчезают в течение 1-2 мин после в/в введения флумазенила.
В зависимости от разницы между временем элиминации агониста и антагониста возможно развитие эффекта в течение нескольких часов.
Флумазенил может обладать слабовыраженной агонистической (например, противосудорожной) активностью.
Клиническая эффективность и безопасность. В доклинических исследованиях показано, что в случае продолжительной терапии флумазенилом развивается синдром отмены, включая появление судорог.
Фармакокинетика.
Распределение. Флумазенил — липофильное слабое основание. Флумазенил связывается примерно с 50% белков плазмы крови, из которых на 2/3 — с альбумином.
Флумазенил интенсивно распределяется во внесосудистом пространстве. В фазе распределения концентрация флумазенила в плазме крови снижается с T½ 4–5 мин. Vd, ss — 0,9–1,1 л/кг.
Метаболизм. Флумазенил интенсивно метаболизируется в печени. Основным неактивным метаболитом флумазенила в плазме крови (в свободной форме) и моче (в свободной и конъюгированной формах) является карбоновая кислота. Указанный метаболит не обладает агонистической или антагонистической активностью по отношению к бензодиазепиновым рецепторам.
Выведение. Флумазенил почти полностью выводится с мочой. Полное выведение флумазенила происходит в течение 72 ч: 90–95% — с мочой, 5–10% — с калом. Элиминация флумазенила происходит быстро, для него характерен непродолжительный T½ (40-80 мин).
Общий клиренс флумазенила — 0,8–1,0 л/ч/кг, метаболизм преимущественно происходит в печени.
У пациентов со среднетяжелым и тяжелым нарушением функции печени T½ флумазенила увеличивается на 70–210%, а общий клиренс уменьшается на 57–74% по сравнению с этими же показателями у лиц с нормальной функцией печени.
Фармакокинетика флумазенила является дозозависимой в пределах терапевтического диапазона доз, вплоть до 100 мг.
Прием пищи во время в/в инфузии увеличивает клиренс флумазенила на 50%, вероятно, благодаря увеличению печеночного кровотока.
частичное или полное устранение центральных седативных эффектов бензодиазепина у взрослых и детей в возрасте от 1 года.
Возможно применение флумазенила при анестезии и интенсивной терапии.
Анестезия:
– прекращение гипно-седативного влияния бензодиазепинов при общей, индуцированной и/или поддерживающей анестезии у стационарных больных;
– устранение седативного действия бензодиазепинов при кратковременных диагностических и терапевтических процедурах у амбулаторных и стационарных больных;
– устранение седативного эффекта бензодиазепинов у детей в возрасте от 1 года.
Интенсивная терапия:
– специфическое устранение центральных эффектов бензодиазепинов для восстановления самостоятельного дыхания;
– диагностика и лечение интоксикации или передозировки только/преимущественно бензодиазепинами.
флумазенил вводит анестезиолог или врач с опытом работы в анестезиологии.
Флумазенил вводят в/в, как в неразведенном, так и разведенном виде.
Перед проведением инфузии флумазенил разбавляют 0,9% р-ром натрия хлорида, 5% р-ром глюкозы л или р-ром Рингера (8,6 г натрия хлорида, 0,3 г калия хлорида и 0,33 г кальция хлорида на 1 л). Совместимость между флумазенилом и другими р-рами для инъекций не установлена.
Возможно одновременное введение флумазенила и проведение других реанимационных мероприятиий.
Флумазенил предназначен только для однократного применения.
Перед применением осматривают р-р флумазенила и его вводят только в случае, если р-р чистый и не содержит посторонних включений.
Применение у взрослых
Анестезия. Рекомендуемая начальная доза — 0,2 мг в/в в течение 15 с. При отсутствии в течение 60 с необходимого эффекта, вводят следующую дозу — 0,1 мг,
и, в случае необходимости, введение повторяют с интервалом 60 с до максимальной дозы — 1 (один) мг.
Обычная доза флумазенила варьируется в диапазоне 0,3–0,6 мг и ее изменяют в зависимости от состояния пациента и применяемого бензодиазепина.
Интенсивная терапия. Рекомендуемая начальная доза — 0,2 мг в/в в течение 15 с. При отсутствии в течение 60 с необходимого эффекта, вводят следующую дозу — 0,1 мг, и, в случае необходимости, введение повторяют с интервалом 60 с до максимальной дозы — 2 (два) мг. или до выхода пациента из состояния седации.
При повторении эпизода седации возможно повторное болюсное введение флумазенила. Также возможно проведение в/в инфузии флумазенила в дозе 0,1–0,4 мг/мин. Дозу и скорость инфузии следует регулировать для достижения желаемого уровня сознания. С помощью инъекции возможно дополнить инфузию до максимальной дозы —2 (два) мг.
В случае, если после многократного введения не наблюдается явного воздействия на сознание и дыхание, предполагают, что интоксикация не связана с применением бензодиазепинов.
Инфузию приостанавливают каждые 6 ч, чтобы проверить, развивается ли повторная седация. Во избежание симптомов отмены у пациентов, продолжительное время получавших высокие дозы бензодиазепинов в отделении интенсивной терапии, подбирают индивидуальную дозу флумазенила и выполняют инъекцию лекарственного средства медленно.
Применение у лиц пожилого возраста
При отсутствии данных о применении флумазенила у лиц пожилого возраста, учитывают, что данная группа пациентов более чувствительна к воздействию лекарственных средств, поэтому флумазенил им назначают с осторожностью.
Применение у детей и подростков (в возрасте от 1 года до 17 лет включительно)
Дозировка для восстановления сознательной седации. Рекомендуемая начальная доза — 0,01 мг/кг тела (до 0,2 мг), вводят в/в в течение 15 с. Если в течение 45 с не появляется необходимый уровень сознания, следующая инъекция — 0,01 мг/кг (до 0,2 мг) с интервалом до 60 с (максимально —4 (четыре) инъекции) до максимальной дозы 0,05 мг/кг или 1 (один) мг, в зависимости от наименьшей введенной дозы.
Дозу подбирают в зависимости от ответа организма пациента. Отсутствуют данные о безопасности и эффективности повторного применения флумазенила у детей в случае повторной седации.
Применение у пациентов с нарушением функции печени
Метаболизм флумазенила происходит преимущественно в печени. У пациентов с нарушением функции печени элиминация флумазенила может стать более продолжительной, поэтому рекомендуется тщательный подбор дозы.
• гиперчувствительность к флумазенилу;
• лечение бензодиазепинами потенциальных жизнеугрожающих состояний (например контроль внутричерепного давления или эпилептический статус);
• тяжелая интоксикация, вызванная циклическими антидепрессантами (судорожные припадки, фокальные судороги, пролонгация QRS, аритмия, мидриаз, антихолинергические симптомы).
частота нежелательных реакций флумазенила определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (по имеющимся данным оценка невозможна).
Со стороны иммунной системы: часто — реакции гиперчувствительности, анафилактический шок.
Со стороны психики: часто — тревожность, бессонница, сонливость, эмоциональная лабильность; нечасто — страх; частота неизвестна — изменения психики, эйфория, утомляемость, патологическая плаксивость, агрессивные реакции, панические атаки; синдром отмены, проявлениями которого являются: ажитация, тревожность эмоциональная лабильность, спутанность сознания, сенсорные расстройства.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль, вертиго, ажитация, тремор, сухость во рту, учащенное дыхание, нарушение речи, парестезия; нечасто — судороги, прежде всего у пациентов с эпилепсией, тяжелой печеночной недостаточностью, особенно после терапии бензодиазепинами или в случае передозировки несколькими препаратами; частота неизвестна — спонтанные движения.
Со стороны органа зрения: часто — диплопия, косоглазие, повышенное слезотечение.
Со стороны органа слуха и равновесия: нечасто — нарушение слуха.
Со стороны сердца: часто — пальпитация; нечасто —тахикардия или брадикардия, экстрасистолия.
Со стороны сосудистой системы: часто — приливы, гипотензия, ортостатическая гипотензия, транзиторное повышение артериального давления (при пробуждении).
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: нечасто — одышка, кашель, заложенность носа, боль в груди.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота (во время анестезии, особенно при одновременном применении с опиатами); часто — рвота (во время анестезии, особенно при одновременном применении с опиатами), икота.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — повышенное потоотделение; нечасто — бледность кожных покровов; частота неизвестна — приливы.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — утомляемость, боль в месте введения; нечасто — дрожь; частота неизвестна — увеличение ощущения боли, увеличение массы тела, озноб.
мониторинг жизненно важных функций организма. При применении флумазенила для устранения седации, вызванной бензодиазепином, в течение довольно продолжительного времени контролируют дозу вводимого лекарственного средства, показатели жизненно важных функций организма путем регистрации ЭКГ, периодического измерения АД, подсчета ЧСС и пульса, подсчета частоты дыхания, определения сатурации крови кислородом с помощью пульсоксиметрии. Также наблюдают за концентрацией внимания пациента и продолжительностью эффекта применяемого бензодиазепина на предмет возникновения симптомов повторной седации, нарушения дыхания или иных признаков остаточных эффектов бензодиазепинов.
Поскольку у пациентов с нарушением функции печени действие флумазенила может быть отсроченным, за ними наблюдают продолжительное время.
Поскольку флумазенил обладает меньшей продолжительностью действия, чем бензодиазепины, возможно развитие повторного эпизода седации. Поэтому необходим контроль за состоянием пациента, преимущественно в палате интенсивной терапии, до уменьшения эффекта флумазенила.
Если пациент не выходит из состояния седации. Антагонизм флумазенила является специфическим по отношению к бензодиазепинам. Поэтому, если пациент не выходит из состояния седации, рассматривают другие причины.
Анестезия. При применении анестезии в конце оперативного вмешательства назначают флумазенил только после того, как активность периферических миорелаксантов снижена и отсутствует депрессорное воздействие опиатов на дыхательную систему.
Особые группы пациентов
Пациенты с эпилепсией. Флумазенил не рекомендуется вводить пациентам с эпилепсией, длительное время получавшим бензодиазепины. Несмотря на то, что флумазенил обладает незначительным внутрисудорожным эффектом, резкое угнетение защитного эффекта способно спровоцировать появление судорог у больных с эпилепсией.
Пациенты с тяжелой черепно-мозговой травмой. У пациентов с тяжелой черепно-мозговой травмой (и/или нестабильным внутричерепным давлением) флумазенил применяют с осторожностью, поскольку он обладает антагонизмом к эффектам бензодиазепинов и может вызывать повышение внутричерепного давления, изменения перфузии головного мозга или судороги.
Симптомы отмены. Следует избегать быстрого введения высоких доз (более 1 мг) флумазенила пациентам, ранее получавшим высокие дозы и/или длительно применявшим бензодиазепины (до нескольких недель перед введением флумазенила). В этих случаях быстрая инъекция может вызывать симптомы отмены, включая учащенное сердцебиение, возбуждение, тревогу, эмоциональную лабильность, спутанность и сенсорные расстройства.
В случае длительного применения у пациентов высоких доз бензодиапенина оценивают преимущества применения флумазенила и риск симптомов отмены. Если, несмотря на тщательный подбор дозы, развиваются симптомы отмены, путем медленной в/в инъекции вводят индивидуально подобранную дозу 5 мг диазепама или 5 мг мидазолама.
Особую осторожность соблюдают при применении флумазенила у пациентов с зависимостью, хронической передозировкой бензодиазепинами или неопределенными смешанными интоксикациями. Таким пациентам увеличивают рекомендуемый интервал введения (1 мин), поскольку полное наступление эффекта 1 (одной) дозы продолжается до 10 мин. Поэтому в большинстве случаев применяют наименьшую эффективную дозу во избежание развития возможных симптомов зависимости или судорог. При смешанной интоксикации бензодиазепинами и циклическими антидепрессантами после применения флумазенила усиливаются определенные токсические эффекты, такие как судороги и аритмии сердца, вызванные циклическими антидепрессантами, но которые менее выражены при одновременном введении бензодиазепинов.
Тревожность. Тщательно подбирают дозу флумазенила пациентам с предоперационной тревожностью или с наличием в анамнезе хронической или эпизодической тревожности.
Послеоперационная боль. Также учитывают наличие послеоперационной боли. Есть мнение о преимуществе нахождения пациента в состоянии седации.
Применение в педиатрии. Из-за вероятности возникновения повторной седации и проблем с дыханием, состояние детей, у которых регистрировались случаи седации после применения мидазолама, тщательно контролируют в течение по меньшей мере 2 ч после введения флумазенила. При применении других седативных бензодиазепинов время контроля корригируют согласно ожидаемой продолжительности их действия. По причине ограниченного опыта флумазенил применяют с осторожностью исключительно в таких случаях:
— для изменения седации у детей в возрасте до 1 года;
— для лечения передозировки у детей;
— для реанимации новорожденного;
— для изменения седативных эффектов бензодиазепинов, применяемых для анестезии у детей.
До тех пор, пока не будет получено достаточных данных, применение флумазенила у детей в возрасте до 1 года нежелательно, если риски для пациента (особенно при случайной передозировке) превышают преимущества лечения.
Из-за отсутствия данных о контролируемых исследованиях не рекомендуется применение флумазенила у детей и подростков по другим показаниям, за исключением изменения сознательной седации, индуцированной бензодиазепинами. Это же предостережение относится и к детям в возрасте до 1 года.
Бензодиазепиновая зависимость. Флумазенил не рекомендуется для лечения бензодиазепиновой зависимости или длительных бензодиазепиновых абстинентных синдромов.
Панические расстройства. Регистрировались эпизоды панических атак после применения флумазенила у пациентов с наличием в анамнезе заболевания панических расстройств.
Зависимость в анамнезе. Флумазенил применяют с осторожностью у пациентов в случае частого применения бензодиазепинов, у пациентов с алкоголизмом, лекарственной зависимостью или другой зависимостью.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременность. Несмотря на отсутствие в исследованиях на животных прямого или опосредованного вредного воздействия на течение беременности, развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие, безопасность применения в период беременности не установлена. Необходимо оценить соотношение польза/риск, поскольку отсутствуют данные о применении флумазенила в период беременности. Воздействие флумазенила на плод у животных не изучалось.
Кормление грудью. Неизвестно, попадает ли флумазенил в грудное молоко. Кормление грудью приостановливают на 24 ч после применения флумазенила.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами.
Несмотря на то, что пациенты приходят в сознание после применения флумазенила, их предупреждают о необходимости воздерживаться от опасной деятельности, требующей полного умственного напряжения (эксплуатация машин, управление транспортными средствами) в течение 24 ч после введения лекарственного средства, поскольку влияние ранее применяемого бензодиазепина может восстановиться.
исследования взаимодействия проводились только у взрослых пациентов. Флумазенил угнетает центральные эффекты бензодиазепинов путем конкурентного ингибирования на уровне рецепторов. Также флумазенил блокирует воздействие небензодиазепиновых агонистов (например, зопиклона, триазолпиридазинов и др.) на бензодиазепиновые рецепторы. Вместе с тем флумазенил не блокирует действие лекарственных средств, не обладающих этим механизмом действия. Взаимодействия с другими депрессантами ЦНС не наблюдалось.
Крайне осторожно применяют флумазенил в случае передозировки, поскольку одновременно с ослаблением бензодиазепинового воздействия могут увеличиваться токсические эффекты иных одновременно применяемых психотропных средств, особенно трициклических антидепрессантов.
При применении флумазенила в сочетании с мидазолом, флунитразепамом и лорметазепамом изменений фармакокинетики не наблюдается.
Фармакокинетическое взаимодействие между этанолом и флумазенилом отсутствует.
при смешанных интоксикациях, особенно в комбинации с циклическими антидепрессантами, при повторном появлении эффекта бензодиазепина возможно развитие токсических эффектов, таких как судороги и аритмии сердца,
Опыт острой передозировки флумазенилом крайне ограничен.
Специфический антидот для флумазенила отсутствует.
Терапия передозировки флумазенила должна состоять из общих поддерживающих мероприятий, включая мониторинг показателей жизненно важных функций организма и наблюдение за клиническим состоянием пациента.
При применении в более высоких, чем рекомендуемые, дозах (до 100 мг) симптомы передозировкиУ не наблюдались.