ЭСТРАДИОЛ (ESTRADIOLUM)5 препаратов
эстрадиол ((17бета)-эстра-1,3,5(10)-триен-3,17-диол) — эстрогенное средство. Идентичен эндогенному эстрадиолу, вырабатываемому яичниками. В клетках органов, на которые направлено действие гормонов, эстрогены, образуя комплекс со специфическими рецепторами (выявлены в различных органах — в матке, влагалище, мочеиспускательном канале, молочной железе, печени, гипоталамусе, гипофизе), комплекс рецептор — лиганд взаимодействует с эстрогенэффекторными элементами генома и специфическими интрацеллюлярными протеинами, индуцирующими синтез и-РНК, протеинов и высвобождение цитокинов и факторов роста. Стимулирует развитие матки, маточных труб, влагалища, стромы и протоков молочных желез, пигментацию в области сосков и половых органов, формирование вторичных половых признаков по женскому типу, рост и закрытие эпифизов длинных трубчатых костей. Способствует своевременному отторжению эндометрия и регулярным кровотечениям, в высоких концентрациях вызывает гиперплазию эндометрия, подавляет лактацию, угнетает резорбцию костной ткани, стимулирует синтез ряда транспортных белков (тироксинсвязывающий глобулин, транскортин, трансферрин, протеин, связывающий половые гормоны), фибриногена. Оказывает прокоагулянтное действие, увеличивает синтез в печени витамин К-зависимых факторов свертывания крови (II, VII, IX, X), снижает концентрацию антитромбина III. Повышает концентрации в крови тироксина, железа, меди и др. Оказывает антиатеросклеротическое действие, увеличивает содержание ЛПВП, уменьшает ЛПНП и ХС. Модулирует рецепторы к прогестерону и симпатическую регуляцию тонуса гладких мышц, стимулирует переход внутрисосудистой жидкости в ткани и вызывает компенсаторную задержку натрия и воды. В высоких дозах препятствует деградации эндогенных катехоламинов, конкурируя за активные рецепторы катехол-О-метилтрансферазы. После менопаузы, когда угасает функция яичников, в организме образуется только незначительное количество эстрадиола (из эстрона, находящегося в печени и в жировой ткани). Снижение содержания вырабатываемого в яичниках эстрадиола сопровождается у многих женщин сосудодвигательной и терморегулирующей нестабильностью (приливы крови к коже лица), расстройствами сна, а также прогрессирующей атрофией органов мочеполовой системы. Вследствие дефицита эстрогенов развивается остеопороз (главным образом позвоночника). После приема внутрь, большее количество эстрадиола прежде, чем попасть в кровоток, метаболизируется в просвете (микрофлорой) и стенке кишечника, а также в печени (что приводит к нефизиологически высоким концентрациям эстрона в плазме, а при длительной терапии — к кумуляции эстрона и эстрона сульфата). Последствия накопления этих метаболитов в организме в течение длительного времени еще не выяснены. Известно, что пероральное применение эстрогенов вызывает повышение синтеза белков (в том числе ренина), что приводит к повышению АД. Применение эстрадиола в виде ТТС обеспечивает постепенное и непрерывное высвобождение эстрадиола. За счет отсутствия эффекта первого прохождения через печень ТТС обеспечивает высокую эффективность при использовании в низких дозах. ТТС доставляет эстрадиол в неизмененном виде в кровоток и поддерживает его концентрацию в плазме крови во время терапии на постоянном уровне, адекватном уровню на ранней или средней фазе фолликула. После приема внутрь быстро и полностью всасывается (биодоступность около 100%). В крови почти полностью связывается с белком-переносчиком. Подвергается эффекту первого прохождения через печень, где метаболизируется до менее активных продуктов — эстрона и эстриола. Выводится с желчью в просвет тонкого кишечника и повторно абсорбируется. Окончательно теряет активность в результате окисления в печени. Выделяется в основном почками в виде сульфатов и глюкуронидов, в моче также выявляют небольшие количества эстрадиола, эстрона и эстриола. После аппликации на кожу в форме ТТС физиологическая концентрация эстрадиола в плазме крови достигается через 2–4 ч. Ее уровень находится в прямой зависимости от примененной дозы. Через 24 ч после удаления ТТС концентрация эстрадиола в плазме крови снижается до первоначального значения. Содержание метаболитов эстрадиола в моче на 2-й день после удаления ТТС достигает значений, аналогичных таковым перед аппликацией. При нанесении на кожу эстрадиол в форме геля проникает через кожу, при этом его большая часть попадает в системный кровоток сразу, а некоторое количество задерживается в подкожной жировой клетчатке и высвобождается в системный кровоток постепенно. Cmax в плазме крови достигается через 3–4 ч. Биодоступность — 82%. Не подвергается эффекту первого прохождения, что в некоторой степени уменьшает выраженность колебаний концентраций эстрогена в плазме крови. Метаболизм и выведение при применении в форме геля и ТТС соответствует метаболизму и выведению естественных эстрогенов.
заместительная гормональная терапия при недостаточности функции яичников в климактерический период и при хирургической менопаузе по поводу незлокачественных новообразований, после лучевой кастрации; первичная и вторичная аменорея, гипоменорея, олигоменорея, дисменорея, вторичная эстрогенная недостаточность; гирсутизм при поликистозе яичников, гипогенитализм, бесплодие, слабость родовой деятельности, переношенная беременность, для угнетения лактации, вирильный гипертрихоз у женщин; постменопаузальный остеопороз; рак молочной железы, рак предстательной железы, урогенитальные расстройства (диспареуния, атрофический вульвовагинит, уретрит), алопеция при гиперандрогенемии.
ТТС накладывают на чистые, сухие и интактные участки кожи (поясничная область, живот) 2 раза в неделю. Лечение начинают с ТТС с содержанием эстрадиола 50 мкг, с последующим индивидуальным установлением дозы (появление ощущения напряжения в молочных железах или промежуточные кровотечения являются признаком повышенной дозы, которую необходимо снизить). Если через 2–3 нед признаки и симптомы дефицита эстрогенов не устраняются, следует повысить дозу. ТТС применяют циклически: после 3 нед лечения (6 аппликаций) — интервал в 7 дней, в течение которого возможна метроррагия. Непрерывную, нециклическую терапию назначают женщинам после гистерэктомии или в случаях, когда симптомы дефицита эстрогенов вновь сильно проявляются во время 7-дневного интервала. Последующую терапию прогестогенами следует проводить по следующей схеме: при непрерывном применении ТТС рекомендуется дополнительно назначать прогестоген (10 мг медроксипрогестерона ацетата, 5 мг норэтистерона, 5 мг норэтистерона ацетата или 20 мг дидрогестерона в первые 10–12 дней каждого месяца). При циклическом применении ТТС рекомендуется дополнительно, в последние 10–12 дней терапии эстрадиолом, принимать прогестоген так, чтобы четвертая неделя каждого цикла оставалась свободной от терапии любым гормоном. В обоих случаях, после окончания 10–12-дневной терапии прогестогеном, наступает кровотечение. Гель применяют 1 раз в сутки утром или вечером по 1,5 мг, нанося тонким слоем на чистую сухую кожу живота, поясничной области, плеч и предплечий. Площадь нанесения должна быть равна 1–2 ладоням. Гель должен впитаться менее чем за 2–3 мин. Если же он сохраняется на поверхности кожи более 5 мин, значит гель был нанесен на слишком маленькую поверхность кожи. Гель назначают непрерывно или циклами. Дозы и длительность терапии устанавливают индивидуально.
врожденные гипербилирубинемии (синдромы Жильбера, Дубина — Джонсона и Ротора), опухоли печени, тромбоэмболия (в том числе в анамнезе), нарушения мозгового кровообращения (ишемический инсульт, геморрагический инсульт), сахарный диабет, ретинопатия, ангиопатия, серповидно-клеточная анемия, нарушения жирового обмена, холестатическая желтуха (в том числе усиление их проявлений во время предшествующей беременности или на фоне приема стероидных средств), отосклероз (в том числе его обострение в период беременности); злокачественные и доброкачественные новообразования половых органов и молочных желез (рак шейки и тела матки, миома матки, рак вульвы, рак яичника, рак молочной железы) у женщин в возрасте до 60 лет, воспалительные заболевания женских половых органов (сальпингоофорит, эндометрит), гиперэстрогенная стадия климакса, склонность к маточным кровотечениям; диффузные заболевания соединительной ткани, опухоли гипофиза; тромбофлебит.
головная боль, нагрубание или увеличение молочных желез, метроррагия, тошнота, рвота, метеоризм, боль в эпигастральной области, холестатическая желтуха, холелитиаз, головокружение, депрессия, мигрень, хорея, нарушение зрения, повышение АД, тромбоэмболия, увеличение массы тела, снижение толерантности к углеводам, метроррагия, приступы порфирии, хлоазма, меланодермия, изменение либидо, изменение характера вагинальных выделений, увеличение размеров лейомиомы матки, гиперплазия эндометрия (при назначении без комбинации с прогестероном), гиперемия кожи в месте аппликации пластыря или геля, контактный дерматит.
с осторожностью применяют при БА, мигрени, эпилепсии, АГ, сердечной недостаточности, ИБС, печеночной и/или почечной недостаточности, отечном синдроме, эндометриозе, фиброзно-кистозной мастопатии, порфирии.
Лечению должно предшествовать тщательное гинекологическое обследование, которое при длительной терапии следует повторять не менее 1 раза в год. В процессе лечения необходим систематический контроль за функцией печени и АД, а у больных сахарным диабетом — за содержанием глюкозы в крови. Терапию эстрадиолом обязательно следует сочетать с применением гестагенов. Длительное лечение эстрадиолом повышает риск развития рака молочной железы и эндометрия (зависит от продолжительности лечения и дозы эстрогена). Гиперплазия (атипическая или железистая) часто предшествует раку эндометрия. Комбинация эстрогенов с прогестогеном оказывает защитное действие на эндометрий. Лечение следует прекратить за 4–6 нед до планируемого хирургического вмешательства. При появлении нерегулярных менструальных выделений на фоне лечения (у женщин с интактной маткой) необходимо проведение диагностического выскабливания для исключения злокачественного новообразования матки. Применение эстрадиола следует немедленно прекратить в случае тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии другой локализации, появления желтухи, усиления или возникновение ранее не отмечавшейся мигренеподобной боли, внезапного нарушения зрения, значительного повышения АД. ТТС нельзя накладывать на кожу молочных желез и 2 раза подряд на один и тот же участок. Следует избегать попадания геля на молочные железы и слизистую оболочку вульвы и влагалища.
барбитураты, транквилизаторы, наркотические анальгетики, анестетики, некоторые противоэпилептические средства (карбамазепин, фенитоин), индукторы микросомальных ферментов печени ускоряют метаболизм эстрадиола. Концентрация в плазме крови снижается при одновременном использовании фенилбутазона и некоторых антибиотиков (ампициллин, рифампицин), что обусловлено изменением микрофлоры в кишечнике. Фолиевая кислота и препараты гормонов щитовидной железы усиливают действие эстрадиола. Повышает эффективность гиполипидемических средств. Ослабляет эффекты препаратов мужских половых гормонов, гипогликемических, диуретических, гипотензивных препаратов и антикоагулянтов. Снижает толерантность к глюкозе (может потребоваться коррекция дозы гипогликемизирующих средств).