ДАРАТУМУМАБ (DARATUMUMABUM) Действующее вещество

фармакодинамика. Даратумумаб — человеческое моноклональное антитело (mAb) класса IgG_1κ, которое связывается с белком CD38, экспрессируемым на высоком уровне на поверхности опухолевых клеток множественной миеломы, а также на различных уровнях других типов клеток и тканей.
In vivo даратумумаб оказывает ингибирующее воздействие на рост опухолевых клеток, экспрессирующих CD38. По данным исследований in vitro, даратумумаб может выполнять несколько эффекторных функций, в результате чего происходит иммуноопосредованная гибель опухолевых клеток. Полученные в ходе исследований данные позволяют предположить, что даратумумаб может вызывать лизис опухолевых клеток путем комплемент-зависимой цитотоксичности, антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности, а также антителозависимого клеточного фагоцитоза в злокачественных опухолях, экспрессирующих CD38. В результате опосредованного даратумумабом лизиса клеток, уменьшается количество подгрупп миелоидных супрессорных клеток (CD38+ MDSC), регуляторных Т–клеток (CD38+ T_regs) и В–клеток (CD38+ B_regs). Т–клетки (CD3+, CD4+ и CD8+) экспрессируют CD38 в зависимости от стадии развития и уровня активации. Во время терапии даратумумабом наблюдалось значительное увеличение абсолютного количества CD4+ и CD8+ T–клеток, а также процента лимфоцитов в периферической крови и костном мозге. Секвенирование ДНК рецептора Т–клеток подтвердило, что клональность T–клеток увеличивается в случае применения даратумумаба, что указывает на его иммуномодулирующее действие, которое может способствовать клиническому ответу пациента на терапию.
In vitro даратумумаб стимулировал апоптоз после Fc-опосредованного поперечного связывания. Кроме того, даратумумаб изменял ферментативную активность CD38, ингибируя ферментативную активность циклазы и стимулируя активность гидролазы. Значения этих эффектов in vitro в клинических условиях и влияние на рост опухоли изучены недостаточно.
Фармакокинетику даратумумаба в режиме монотерапии оценивали после в/в введения средства в дозах от 0,1 мг/кг до 24 мг/кг у пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой.
В когортах пациентов, которым вводили даратумумаб в дозах от 1 до 24 мг/кг C_max в плазме крови была дозозависимой, а V_d соответствовал начальному распределению даратумумаба в плазменном компартменте.
После проведения последней еженедельной инфузии увеличение C_max даратумумаба было дозозависимым сверхлинейно, в соответствии с мишень–опосредованным распределением лекарственного средства. Увеличение AUC было дозозависимым сверхлинейно, а клиренс даратумумаба уменьшался при повышении его дозы. Насыщение CD38 может происходить при более высоких дозах даратумумаба, после чего влияние его клиренса, зависимого от связывания с мишенью, минимизируется и, соответственно, клиренс даратумумаба приближается к линейному клиренсу эндогенного IgG₁. Клиренс даратумумаба также уменьшается при многократном применении лекарственного средства, что может быть связано с уменьшением опухолевой нагрузки.
Среднее значение расчетного терминального T_½ даратумумаба после введения первой дозы 16 мг/кг — 9 сут. Терминальный T_½ даратумумаба увеличивается при повышении дозы в случае повторного применения средства.

• в комбинации с бортезомибом, мелфаланом и преднизоном для лечения взрослых пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, которые не являются кандидатами на аутологичную трансплантацию стволовых клеток;
• в режиме монотерапии для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, у которых предшествующая химиотерапия включала ингибитор протеасом и иммуномодулирующее средство, а также наблюдалось прогрессирование заболевания во время проведения последней химиотерапии;
• в составе комбинированной химиотерапии с леналидомидом и дексаметазоном, или бортезомибом и дексаметазоном для лечения взрослых пациентов с множественной миеломой, которым выполнили по меньшей мере 1 (одну) линию химиотерапии.

даратумумаб вводит врач в условиях доступа к средствам реанимации.
Взрослые
Впервые диагностированная множественная миелома. Рекомендуемая доза даратумумаба при его применении в комбинации с бортезомибом, мелфаланом и преднизоном у пациентов, которые не являются кандидатами на аутологичную трансплантацию стволовых клеток, составляет 16 мг/кг массы тела.
Даратумумаб вводят с помощью в/в инфузии, согласно утвержденным схемам химиотерапии.
Рецидивирующая/рефрактерная множественная миелома. Рекомендуемая доза даратумумаба при его применении в режиме монотерапии или в комбинации с леналидомидом составляет 16 мг/кг массы тела.
Даратумумаб вводят с помощью в/в инфузии согласно утвержденным схемам химиотерапии.
Особые категории пациентов
Пациенты с нарушением функции почек. Коррекции даратумумаба у пациентов с нарушением функции почек не требуется.
Пациенты с нарушением функции печени. Коррекции даратумумаба у пациентов с нарушением функции печени не требуется.
Лица пожилого возраста. Коррекции даратумумаба у лиц пожилого возраста не требуется.
Дети
Безопасность и эффективность применения даратумумаба у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены.

гиперчувствительность к даратумумабу.

по частоте нежелательные явления даратумумаба классифицирутся следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (оценка невозможна на основании имеющихся данных).
Инфекции и инвазии: очень часто — пневмония, инфекции верхних дыхательных путей; часто — грипп.
Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лимфопения.
Со стороны иммунной системы: редко — анафилактические реакции.
Со стороны нервной системы: очень часто — периферическая сенсорная нейропатия, головная боль.
Со стороны сердца: часто — фибрилляция предсердий.
Со стороны сосудов: очень часто — АГ.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — кашель, одышка; часто — отек легких.
Со стороны пищеварительного тракта: очень часто — диарея, тошнота, рвота.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто — спазмы мышц .
Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто — утомляемость, пирексия, периферический отек.
Травмы, интоксикации и осложнения процедур: очень часто — инфузионная реакция.

инфузионные реакции. Даратумумаб может спровоцировать развитие серьезных инфузионных реакций, включая анафилактические.
Во время введения даратумумаба контролируют общее состояние пациентов относительно развития инфузионных реакций. У пациентов могут развиваться серьезные инфузионные реакции, в том числе бронхоспазм, гипоксия, одышка, гипертензия, отек гортани и отек легких.
Симптомы инфузионных реакций преимущественно включают: заложенность носа, кашель, раздражение горла, озноб, рвоту и тошноту.
Менее распространенными симптомами являются: хрипы, аллергический ринит, пирексия, ощущение дискомфорта в груди, зуд и гипотензия.
Мониторинг состояния пациентов, у которых возникают инфузионные реакции любой степени тяжести, продолжают до исчезновения симптомов.
Перед применением даратумумаба пациентам необходимо предварительно принимать антигистаминные средства, антипиретики и ГКС для снижения риска инфузионных реакций.
Нейтропения/тромбоцитопения. Даратумумаб может усиливать нейтропению и тромбоцитопению, вызванные сопутствующей терапией.
Во время лечения даратумумабом у пациентов периодически выполняют общий анализ крови, а также осуществляют контроль появления признаков инфекции у пациентов с нейтропенией.
Влияние на результаты непрямого антиглобулинового теста (непрямой пробы Кумбса). Даратумумаб связывается с CD38, которые определяются при низком содержании эритроцитов в крови, что может вызвать положительный результат непрямой пробы Кумбса. Положительный результат непрямой пробы Кумбса, обусловленный применением даратумумаба, может сохраняться в течение 6 мес после проведения последней инфузии даратумумаба. Связывание даратумумаба с эритроцитами может маскировать обнаружение антител к незначимым антигенам в плазме крови пациента.
Применение даратумумаба не влияет на результаты исследования по определению группы крови по системе ABO и резус-фактору (Rh).
Влияние на определение полного ответа. Даратумумаб — это человеческое моноклональное антитело класса IgG–каппа, которое определяют с помощью анализа электрофореза сывороточных белков (SPE) и электрофореза с иммунофиксацией (IFE). Эти методы используют для клинического мониторинга эндогенного М-белка. Указанное взаимодействие может повлиять на определение полного ответа и прогрессирование заболевания у некоторых пациентов с миеломным белком IgG–каппа.
Контрацепция. Женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции во время и в течение 3 мес после прекращения лечения даратумумабом.
Применение в период беременности и кормления грудью.
Беременность. Данные исследования по оценке риска применения даратумумаба во время беременности у человека или животных отсутствуют.
Моноклональные антитела IgG₁ проникают через плацентарный барьер после I триместра беременности. Поэтому даратумумаб не применяют во время беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза от лечения для женщины превышает потенциальный риск для плода. Если пациентка забеременеет в период применения даратумумаба, ее информируют о потенциальном риске для плода.
Кормление грудью. Неизвестно, выделяется ли даратумумаб в грудное молоко человека или животных. IgG матери выделяется в грудное молоко, но не проникает в значительном количестве в кровь новорожденных и младенцев, поскольку расщепляется в ЖКТ ребенка и не всасывается.
Влияние даратумумаба на новорожденных/младенцев неизвестно. Решение о прекращении кормления грудью или прекращении терапии даратумумабом принимают с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы лечения для женщины.
Фертильность. Данные по определению потенциального влияния даратумумаба на фертильность у мужчин и женщин отсутствуют.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и другими механизмами.
Даратумумаб не влияет или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. Вместе с тем имеются сообщения о наличии чувства утомляемости у пациентов, получавших даратумумаб, Это необходимо учитывать пациентам при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами.

исследования лекарственного взаимодействия даратумумаба не проводились.

симптомы. Случаи передозировки даратумумаба в клинических исследованиях отсутствуют. В клинических исследованиях даратумумаб вводили в/в в дозе до 24 мг/кг.
Лечение. Специфический антидот к даратумумабу отсутствует. При передозировке осуществляют контроль общего состояния пациента и возможного появления любых нежелательных эффектов. При появлении нежелательных эффектов немедленно начинают соответствующее симптоматическое лечение.