ДЕСВЕНЛАФАКСИН (DESVENLAFAXINUM) Действующее вещество

Венлафаксин и десвенлафаксин по сути фармакологически эквивалентны. Оба средства являются мощными и селективными ингибиторами транспортеров серотонина и норадреналина с небольшой разницей в аффинности связывания, измеряемой по значению Ki. Значение Ki для транспортеров серотонина составляют 40,2 нМ и 82 нМ для десвенлафаксина и венлафаксина соответственно, а для транспортеров норадреналина — 558,4 нМ и 2480 нМ для десвенлафаксина и венлафаксина соответственно.
Теоретически, более высокая аффинность связывания десвенлафаксина по сравнению с венлафаксином в насосах обратного захвата норадреналина может привести к различиям в эффективности, но это не было подтверждено в прямых клинических исследованиях. Ни один из препаратов не имеет значительной аффинности к холинергическим, альфа-адренергическим или гистаминергическим рецепторам.
Кроме того, в клинических исследованиях не было выявлено клинически значимых различий в побочных эффектах или переносимости.
Фармакокинетика.
Абсорбция и распределение. В стационарном состоянии накопление десвенлафаксина, после нескольких доз, является линейным и может быть определено на основе фармакокинетического профиля после однократного приема.
Десвенлафаксин хорошо всасывается и имеет абсолютную пероральную биодоступность 80% (коэффициент вариации [CV] 20%). C_max достигается через 7,5 ч после перорального приема. После повторных приемов по 100 мг значения AUC и максимальной концентрации в плазме крови составляли 6747 нг•ч/мл (CV 23%) и 376 нг/мл (CV 23%).
Прием с пищей имеет лишь незначительное влияние на абсорбцию препарата. Увеличение C_max примерно на 16% наблюдалось после приема вместе с пищей с низким, средним и высоким содержанием жира после употребления пищи с высоким содержанием жира. Значение AUC не менялось ни с одним из продуктов питания. Связывание десвенлафаксина с белками плазмы крови является низким (30%) и не зависит от концентрации препарата. Объем распределения десвенлафаксина в стационарном состоянии составляет 3,4 л/кг после в/в введения, что свидетельствует о распределении в несосудистые компартменты.
Биотрансформация и элиминация. Примерно 45% десвенлафаксина выводится в неизмененном виде с мочой. Десвенлафаксин метаболизируется преимущественно путем конъюгации с О-глюкуронидом и в меньшей степени путем окислительного метаболизма.
Примерно 19% принятой дозы выводится с мочой в виде глюкуронидного метаболита и <5% — в виде окислительного метаболита (N,O-дидезметилвенлафаксин). CYP 3A4 является изоферментом доминирующего цитохрома Р450, который опосредует окислительный метаболизм (N-деметилирование) десвенлафаксина. На метаболический путь CYP 2D6 не влияет, поэтому фармакокинетика десвенлафаксина после приема 100 мг была подобной у пациентов с фенотипом медленного и быстрого метаболизатора CYP 2D6.
In vitro десвенлафаксин не ингибирует изоферменты CYP 1A2, 2A6, 2C8, 2C9, 2C19 и 3A4, а также не индуцирует экспрессию CYP 3A4 или других изоферментов. Данные in vitro показали, что десвенлафаксин не является ни субстратом, ни ингибитором транспортера Р-гликопротеина.

Лечение большого депрессивного расстройства (БДР) у взрослых.

Рекомендуемая доза составляет 50 мг десвенлафаксина 1 раз в сутки; в зависимости от клинической оценки, терапевтическую дозу можно увеличить до 200 мг 1 раз в сутки.
Пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (24-часовой клиренс креатинина [CrCl] <30 мл/мин) или терминальной стадией заболевания почек рекомендуется начальная доза 50 мг через день.

Десвенлафаксин нельзя применять в случае известной гиперчувствительности к действующему веществу или к любому из других ингредиентов лекарственного средства. Кроме того, одновременное применение ингибиторов МАО противопоказано. Лечение десвенлафаксина можно начинать не ранее чем через 14 дней после отмены ингибитора МАО, а лечение ингибитором МАО можно начинать не ранее чем через 7 дней после отмены десвенлафаксина.

Побочные эффекты десвенлафаксина чаще всего возникали в течение первой недели лечения и были легкой или умеренной степени тяжести. Частота побочных эффектов зависит от дозы.
Следующие побочные эффекты возникали очень часто (≥1/10) во время лечения десвенлафаксином:
• бессонница
• головокружение, головная боль
• тошнота, сухость во рту, запор
• гипергидроз.

Беременность. На сегодня отсутствует или очень ограничен опыт применения десвенлафаксина беременным женщинам. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность, поэтому активное вещество можно применять беременным женщинам только тогда, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск.
Кормление грудью. Десвенлафаксин экскретируется в грудное молоко. Из-за возможных серьезных побочных эффектов для младенцев, находящихся на грудном вскармливании и подвергающихся воздействию десвенлафаксина, необходимо принять решение о том, следует ли прекратить кормление грудью, следует ли избегать лечения. Следует учитывать как пользу грудного вскармливания для ребенка, так и пользу терапии для женщины.
Следует принимать во внимание состояние здоровья женщины.
Способность управлять транспортными средствами. Десвенлафаксин может оказывать седативное действие и приводить к головокружению, поэтому пациенты не должны заниматься потенциально опасными видами деятельности, такими как управление транспортными средствами или работа со сложными механизмами, если у них наблюдаются такие побочные эффекты.

Во время лечения десвенлафаксином следует учитывать следующие взаимодействия:
• Ингибиторы МАО (включая обратимые ингибиторы МАО, такие как линезолид или метиленовый синий, вводимый в/в): риск возникновения опасного для жизни серотонинового синдрома.
• Другие препараты, влияющие на ЦНС: рекомендуется соблюдать осторожность.
• Препараты, влияющие на систему серотонинергических нейромедиаторов (включая триптаны, СИОЗС, другие СИОЗС, литий, сибутрамин, фентанил и его аналоги, трамадол, декстрометорфан, тапентадол, меперидин, метадон, пентазоцин и зверобой): риск развития опасного для жизни серотонинового синдрома.
• Ингибиторы CYP 3A4: CYP 3A4 принимает незначительное участие в выведении десвенлафаксина. Одновременное применение десвенлафаксина и мощных ингибиторов CYP 3A4 может привести к повышению концентрации десвенлафаксина.
• Субстраты CYP 3A4: одновременное применение десвенлафаксина и субстратов CYP 3A4 может привести к снижению экспозиции этих препаратов.
• Лабораторные исследования: Ложноположительные результаты наблюдались при проведении иммунологических анализов на выявление фенциклидина (PCP) и амфетаминов в моче у пациентов, принимавших десвенлафаксин. Это связано с недостаточной специфичностью проводимых тестов. Ложноположительные результаты тестов следует ожидать в течение нескольких дней после окончания лечения десвенлафаксином. Однако такие методы, как газовая хроматография или масс-спектрометрия, могут быть использованы для подтверждения результатов и отличия десвенлафаксина от PCP и амфетамина.

Клинический опыт передозировки десвенлафаксина у людей ограничен. В клинических исследованиях до выхода препарата на рынок не сообщалось о случаях летальной передозировки десвенлафаксином. Для уменьшения риска передозировки следует назначать наименьшую действенную дозу.
Лечение передозировки следует проводить с применением общих мер, которые применяются при передозировке СИОЗС/СИОЗССН. Обеспечить адекватную оксигенацию и вентиляцию. Следует контролировать ЧСС и показатели жизнедеятельности. Также рекомендуются общие поддерживающие и симптоматические мероприятия. В случае необходимости следует провести промывание желудка с помощью оро-гастрального зонда большого диаметра и соответствующей защиты дыхательных путей, если это можно сделать сразу после приема или у пациентов с симптоматикой. Также следует назначить активированный уголь. Специфического антидота для десвенлафаксина не существует. Не рекомендуется вызывать рвоту. Из-за умеренного объема распределения лекарственного средства польза от форсированного диуреза, диализа, гемоперфузии и обменного переливания сомнительна. При лечении передозировки следует также учитывать возможность того, что пациент принимал различные лекарственные средства. Врач должен решить, есть ли необходимость обратиться в токсикологический информационный центр для получения дополнительной информации по лечению передозировки.