КАНГРЕЛОР (CANGRELORUM) Действующее вещество
Механизм действия. Кангрелор является прямым ингибитором рецептора P2Y12 тромбоцитов, который блокирует АДФ-индуцированную активацию и агрегацию тромбоцитов. Кангрелор селективно и обратимо связывается с рецептором P2Y12, предотвращая дальнейшую активацию тромбоцитов.
Фармакодинамика. Кангрелор подавляет активацию и агрегацию тромбоцитов. После введения 30 мкг/кг в/в болюсно с последующей в/в инфузией со скоростью 4 мкг/кг/мин угнетение тромбоцитов происходит в течение 2 мин.
Антитромбоцитарный эффект сохраняется в течение всей инфузии. После прекращения инфузии антитромбоцитарный эффект быстро снижается и функция тромбоцитов возвращается к норме в течение 1 ч.
Фармакокинетика. Кангрелор при в/в введении имеет линейную фармакокинетику как у здоровых добровольцев, так и у пациентов. Кангрелор быстро распределяется и метаболизируется, достигая Cmax в течение 2 мин после в/в болюсного введения с последующей инфузией.
Распределение. В исследовании с участием здоровых добровольцев введение кангрелора в дозе 30 мкг/кг болюсно плюс 4 мкг/кг/мин показало объем распределения 3,9 л. Связывание кангрелора с белками плазмы крови составляет около 97–98%.
Метаболизм. Кангрелор быстро дезактивируется в кровообращении путем дефосфорилирования до первичного метаболита — нуклеозида, который имеет незначительную антитромбоцитарную активность. Метаболизм кангрелора не зависит от функции печени и не вступает во взаимодействие с другими препаратами, которые метаболизируются печеночными ферментами.
Выведение. После в/в введения меченого радиоактивного кангрелора 58% выводилось с мочой.
Остальные, 35%, — выводилось с калом, вероятно, вследствие желчеотделения. Средний Т½ кангрелора составляет около 3–6 мин.
Популяции. На фармакокинетику кангрелора не влияют пол, возраст, почечный статус или функция печени. Коррекция дозы с учетом этих факторов не требуется.
Масса тела. Хотя вес был значимой ковариативой для фармакокинетики с более высоким клиренсом у тяжелых пациентов, влияние веса на экспозицию препарата учитывается при применении дозировки с учетом массы тела.
Взаимодействие между лекарственными средствами. Совместное применение кангрелора с нефракционированным гепарином, аспирином и нитроглицерином было официально исследовано на здоровых добровольцах, и не было выявлено никаких доказательств влияния на фармакокинетику/фармакодинамику кангрелора.
В клинических исследованиях кангрелор применяли одновременно с бивалирудином, низкомолекулярным гепарином, клопидогрелем, прасугрелем и тикагрелором без клинически выявленных взаимодействий.
Ожидаемый антитромбоцитарный эффект нагрузочной дозы клопидогреля 600 мг или нагрузочной дозы прасугреля 60 мг блокировался, когда клопидогрель или прасугрель вводили во время инфузии кангрелора.
В отличие от этого, антитромбоцитарный эффект нагрузочной дозы 180 мг тикагрелора не претерпевал существенных изменений при применении тикагрелора во время инфузии кангрелора.
Применение тикагрелора, обратимого ингибитора тромбоцитов P2Y12, во время инфузии кангрелора приводило к минимальному снижению ингибирования тромбоцитов в течение примерно 0,5 ч после прекращения инфузии кангрелора. Введение тикагрелора во время инфузии кангрелора не ослабляет антитромбоцитарное действие тикагрелора.
Исследования in vitro свидетельствуют, что ни кангрелор, ни его основные метаболиты не подавляют активность печеночных изоферментов CYP в терапевтических концентрациях. Поэтому не ожидается, что применение кангрелора будет влиять на печеночный метаболизм других терапевтических средств, применяемых одновременно.
Кангрелор показан как дополнение к чрескожному коронарному вмешательству (ЧКВ) для снижения риска возникновения перипроцедурного инфаркта миокарда (ИМ), повторной коронарной реваскуляризации и тромбоза стента (СТ) у пациентов, которые не получали лечение ингибитором тромбоцитов P2Y12 и не получают ингибитор гликопротеинов IIb/IIIa.
Рекомендуемая доза кангрелора составляет 30 мкг/кг в/в болюсно с последующей в/в инфузией со скоростью 4 мкг/кг/мин. Болюсную инфузию следует начинать перед проведением ЧКВ. Обычно поддерживающую инфузию следует продолжать не менее 2 ч или в течение всего времени проведения ЧКВ, в зависимости от того, что дольше.
Перевод пациентов на пероральную терапию P2Y12
Для поддержания угнетения тромбоцитов после прекращения инфузии кангрелора назначьте пероральный ингибитор тромбоцитов P2Y12, как описано ниже:
– Тикагрелор: 180 мг в любое время во время инфузии кангрелора или сразу после ее прекращения.
– Прасугрел: 60 мг сразу после прекращения введения препарата кангрелора.
– Клопидогрель: 600 мг сразу после прекращения приема препарата кангрелора.
Способ приготовления и применения. Кангрелор предназначен для в/в введения после восстановления и разведения.
Приготовление раствора
Восстановить флакон перед разведением в пакете. Для разведения каждых 50 мг во флаконе добавьте 5 мл стерильной воды для инъекций. Осторожно взбалтывать до полного растворения. Избегайте энергичного перемешивания.
Дождаться оседания пены. Убедитесь, что содержимое флакона полностью растворилось, а восстановленный раствор является прозрачным, бесцветным или бледно-желтым раствором. Парентеральные лекарственные средства после восстановления следует визуально проверить на наличие твердых частиц.
Перед введением каждый восстановленный флакон необходимо дополнительно развести обычным физиологическим раствором (раствор натрия хлорида для инъекций 0,9%) или 5% раствором декстрозы для инъекций.
Содержимое из восстановленного флакона добавить в 1 пакет с физиологическим раствором объемом 250 мл. Тщательно перемешайте пакет. Такое разведение приведет к концентрации 200 мкг/мл и должно быть достаточным для введения по меньшей мере в течение 2 ч. Пациентам с весом 100 кг и более нужно не менее 2 пакетов.
Восстановленный кангрелор следует немедленно развести. Разведенный кангрелор стабилен в течение 12 ч в 5% растворе декстрозы и 24 ч в физиологическом растворе при комнатной температуре.
Неиспользованную часть восстановленного раствора, оставшуюся во флаконе, необходимо утилизировать.
Вводить кангрелора через специальную систему для в/в инъекций.
Объем болюса вводить быстро (<1 мин) из разведенного пакета с помощью ручного в/в толкателя или насоса. Убедитесь, что болюс полностью введен до начала ЧКВ. Инфузию начинают сразу после введения болюса.
Кангрелор противопоказан пациентам со значительным активным кровотечением, с известной гиперчувствительностью (например, анафилаксией).
Кровотечение. При применении кангрелора наблюдалась большая частота кровотечений, чем при применении клопидогреля. Ни один базовый демографический фактор не влиял на относительный риск кровотечения при применении кангрелора.
Повышенная чувствительность. Тяжелые случаи повышенной чувствительности наблюдались чаще при применении кангрелора (7/13301), чем при применении плацебо (2/12861). Они включали анафилактические реакции, анафилактический шок, бронхоспазм, ангионевротический отек и стридор.
Нарушение функции почек. О нарушении функции почек сообщалось у 3,2% пациентов, принимавших кангрелор, с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) по сравнению с 1,4% пациентов, принимавших клопидогрель, с тяжелыми нарушениями функции почек.
Одышка. Об одышке сообщалось чаще у пациентов, получавших лечение кангрелором (1,3%), чем в контрольной группе (0,4%).
Нарушение функции почек. Пациентам с легкими, умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек корректировка дозировки не требуется.
Печеночная недостаточность. Кангрелор не исследовали у пациентов с печеночной недостаточностью. Однако метаболизм кангрелора не зависит от функции печени, поэтому коррекция дозы для пациентов с печеночной недостаточностью не требуется.
Беременность. Отсутствуют данные по применению кангрелора беременным для оценки связанного с приемом препарата риска серьезных врожденных пороков развития, выкидышей или неблагоприятных последствий для матери или плода. Нелеченный инфаркт миокарда может быть фатальным для беременной женщины и плода.
В исследованиях репродукции животных непрерывная инфузия кангрелора беременным крысам и кроликам в течение органогенеза в дозе, примерно в 2 раза превышала максимальную рекомендуемую дозу для человека, не приводила к порокам развития плода.
Риск для матери и/или эмбриона/плода, связанный с заболеванием Инфаркт миокарда является неотложным состоянием во время беременности, которое может быть фатальным для беременной женщины и плода, если его не лечить. Не следует отказываться от жизненно необходимой терапии беременной из-за потенциальных опасений относительно влияния кангрелора на плод.
Роды. Применение кангрелора во время родов может повысить риск материнского кровотечения и кровоизлияний. Во время применения кангрелора не рекомендуется проводить процедуры нейраксиальной блокады из-за потенциального риска возникновения спинномозговой гематомы. Если возможно, прекратите прием кангрелора за 1 ч до схваток, родов или нейраксиальной блокады.
Кормление грудью. Нет данных о присутствии кангрелора в человеческом или животном молоке, его влиянии на младенцев, которых кормят грудью, или влиянии на выработку молока. Однако, учитывая короткий период полураспада, ожидается, что влияние кангрелора на младенцев, находящихся на грудном вскармливании, является очень низким.
Применение у детей. Безопасность и эффективность применения кангрелора детям не установлены.
Применение в гериатрической практике. В исследовании CHAMPION PHOENIX 18% пациентов были в возрасте ≥75 лет. Общих различий в безопасности или эффективности между этими пациентами и пациентами в возрасте <75 лет не наблюдалось.
Клопидогрель или прасугрель, примененные во время инфузии кангрелора, не будут оказывать антитромбоцитарного действия. Поэтому вводить клопидогрель или прасугрель следует после прекращения инфузии кангрелора.
Специфического лечения для устранения антитромбоцитарного действия кангрелора не существует, но эффект исчезает в течение 1 ч после отмены препарата.
В клинических исследованиях 36 пациентов получили передозировку кангрелора, которая составляла от 36 до 300 мкг/кг (болюсная доза) или от 4,8 до 13,7 мкг/кг/мин (инфузионная доза). Максимальная передозировка, полученная у 4 пациентов, в 10 раз превышала болюсную дозу. Клинических последствий передозировки после завершения терапии кангрелором не наблюдалось.