Цилостазол (Cilostazolum) Действующее вещество

Фармакодинамика. Данные 9 плацебо-контролируемых исследований (в которых 1 634 пациента получали цилостазол) показали, что цилостазол улучшает способность к физической нагрузке, что измеряется по изменениям абсолютного расстояния перемежающейся хромоты (ACD, или максимальной дистанции ходьбы) и начального перемежающегося расстояния хромоты (ICD, или дистанции ходьбы без боли) на беговой дорожке. После 24 недель лечения цилостазолом по 100 мг 2 раза в сутки средний прирост ACD составлял от 60,4 до 129,1 метра, а средний прирост ICD — от 47,3 до 93,6 метра.
Мета-анализ 9 исследований показал значительное абсолютное увеличение максимальной дистанции ходьбы (ACD) на 42 м при применении цилостазола 100 мг 2 раза в сутки по сравнению с исходным уровнем, по сравнению с плацебо. Это соответствует относительному улучшению на 100% по сравнению с плацебо. Этот эффект был меньше у диабетиков, чем у недиабетиков.
Исследования на животных показали, что цилостазол обладает сосудорасширяющими свойствами. Это было продемонстрировано в небольших исследованиях на людях, в которых кровоток в голеностопном суставе измеряли с помощью тензометрической плетизмографии. Цилостазол также подавляет пролиферацию гладкомышечных клеток у крыс и клеток гладких мышц человека in vitro. Кроме того, он подавляет реакцию высвобождения тромбоцитарного фактора роста и тромбоцитарного фактора 4 (PF-4) в тромбоцитах человека.
Исследования на животных и людях (in vivo и ex vivo) показали, что цилостазол вызывает обратимое угнетение агрегации тромбоцитов. Ингибирование является эффективным в отношении ряда агрегатов (включая силы сдвига, арахидоновую кислоту, коллаген, АДФ и адреналин). В организме человека ингибирование длится до 12 ч. После прекращения применения цилостазола агрегация восстанавливается в течение 48–96 ч без обратной гиперагрегации. Влияние цилостазола на циркулирующие липиды плазмы крови исследовали у пациентов во время его применения. Через 12 недель применения 100 мг цилостазола 2 раза в сутки привело к снижению уровня ТГ на 0,33 ммоль/л (15%) и повышению уровня ХС ЛПВП на 0,10 ммоль/л (10%) по сравнению с плацебо.
Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование IV фазы было проведено для изучения долгосрочных эффектов цилостазола, сосредоточившись на смертности и безопасности. В целом 1 439 пациентов с перемежающейся хромотой без сердечной недостаточности получали лечение цилостазолом или плацебо в течение 3 лет. Что касается смертности, то частота событий (Каплан-Мейер) для смертей, которые наблюдались в течение 36 мес при применении исследуемого препарата и средней продолжительности лечения 18 месяцев, составляла 5,6% (95% доверительный интервал от 2,8 до 8,4%) для цилостазола и 6,8% (95% доверительный интервал от 1,9 до 11,5%) для плацебо. Длительное лечение цилостазолом не вызывало беспокойства относительно безопасности.
Фармакокинетика. У пациентов с нарушениями периферического кровообращения стационарное состояние достигалось в течение 4 дней после многократного приема 100 мг цилостазола 2 раза в сутки. С увеличением дозы C_max цилостазола и его циркулирующих первичных метаболитов увеличивается непропорционально. Однако AUC цилостазола и его метаболитов увеличивается примерно пропорционально дозе. Мнимый Т_½ цилостазола составляет 10,5 ч. Существует 2 основных метаболита — дегидро-цилостазол и 4’-транс-гидрокси-цилостазол, которые имеют подобный T_½. Дегидро-метаболит в 4-7 раз эффективнее как антитромбоцитарное средство, чем исходное соединение, тогда как 4’-транс-гидрокси-метаболит на ¹/₅ эффективнее. Концентрации в плазме крови (измеренные с помощью AUC) дегидро- и 4’-транс-гидрокси метаболитов составляют примерно 41% и 12% от концентрации цилостазола соответственно.
Цилостазол в основном выводится путем метаболизма, а метаболиты впоследствии выводятся с мочой. Основными изоферментами, участвующими в метаболизме, являются цитохром Р450 CYP 3A4, в меньшей степени CYP 2C19 и еще в меньшей степени CYP 1A2.
Элиминация происходит преимущественно через мочу (74%), остальное выводится с калом. Неизмеримое количество неизмененного цилостазола выводится с мочой и менее 2% дозы выводится в виде метаболита дегидро-цилостазола. Примерно 30% дозы выводится с мочой в виде 4’-транс-гидрокси метаболита. Остальное выводится в виде метаболитов, ни один из которых не составляет более 5% от общего количества, выводимого.
Цилостазол на 95-98% связывается с белками, преимущественно с альбумином. Дегидро-метаболит и 4’-транс-гидрокси-метаболит связываются с белками на 97,4% и 66% соответственно.
Нет доказательств того, что цилостазол индуцирует печеночные микросомальные ферменты.
Возраст и пол не имели существенного влияния на фармакокинетику цилостазола и его метаболитов у здоровых добровольцев в возрасте 50-80 лет.
У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек свободная фракция цилостазола была на 27% выше, C_max и AUC — на 29% и 39% ниже соответственно, чем у пациентов с нормальной функцией почек. C_max и AUC дегидрометаболита были на 41% и 47% ниже соответственно у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, чем у пациентов с нормальной функцией почек. C_max и AUC 4’-транс-гидрокси метаболита были на 173% и 209% выше соответственно у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек. Лекарственное средство не следует применять пациентам с клиренсом креатинина <25 мл/мин.
Нет данных по применению препарата пациентам с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени. Поскольку цилостазол в значительной степени метаболизируется печеночными ферментами, это лекарственное средство не следует принимать таким пациентам.
Доклинические данные по безопасности. Цилостазол и несколько его метаболитов являются ингибиторами ФЭД 3, которые подавляют деградацию циклического АМФ, что приводит к повышению уровня цАМФ в различных тканях, включая тромбоциты и кровеносные сосуды. Как и другие положительные инотропные и сосудорасширяющие вещества, цилостазол вызывает поражение сердечно-сосудистой системы у собак. эти поражения не наблюдались у крыс или обезьян и считаются видоспецифическими. Исследование интервала QTc у собак и обезьян не выявили удлинения интервала QTc после введения цилостазола или его метаболитов.
Исследования мутагенности были отрицательными в тестах на мутацию бактериальных генов, репарацию бактериальной ДНК, мутацию генов клеток млекопитающих и хромосомные аберрации в костном мозге мышей in vivo. В тестах in vitro на половых клетках китайских хомяков цилостазол приводил к слабому, но значительному увеличению частоты хромосомных аберраций. Двухлетние пероральные (диетические) исследования канцерогенности проводились на крысах в дозах до 500 мг/кг/сут и на мышах в дозах до 1 000 мг/кг/сут. В этих исследованиях не было выявлено никаких необычных неопластических явлений.
Молодняк крыс, получавших цилостазол во время беременности, имели сниженный вес. Кроме того, у плодов в диапазоне высоких доз наблюдалось увеличение внешних, висцеральных и скелетных пороков развития. При меньших дозах наблюдалась задержка окостенения. Облучение на поздних сроках беременности приводило к увеличению количества мертворождений и снижению веса потомства. У кроликов все чаще наблюдалась задержка окостенения грудины.
Цилостазол ингибирует созревание ооцитов у мышей in vitro и вызывает нарушение фертильности у самок мышей. У крыс или нечеловеческих приматов не наблюдалось никакого влияния на фертильность. Значение для человека неизвестно.

Цилостазол показан для увеличения максимальной и безболезненной дистанции ходьбы у пациентов с перемежающейся хромотой, которые не имеют боли в состоянии покоя и признаков некроза периферических тканей (окклюзивная болезнь периферических артерий Фонтена II стадии).
Цилостазол показан для терапии второй линии у пациентов, у которых изменения образа жизни (включая отказ от курения и физические упражнения и другие соответствующие мероприятия не привели к достаточному улучшению симптомов перемежающейся хромоты.

Рекомендуемая доза цилостазола составляет 100 мг 2 раза в сутки. Цилостазол следует принимать за 30 мин до завтрака и ужина. Прием цилостазола с пищей повышает C_max цилостазола в плазме крови, что может быть связано с повышенной частотой возникновения побочных реакций.
Терапию цилостазолом должны начинать врачи, имеющие опыт лечения перемежающейся хромоты.
Врач должен повторно осмотреть пациента через 3 мес лечения и прекратить лечение цилостазолом, если цилостазол не имеет адекватного эффекта или если симптомы не улучшаются.
Пациентам, которые лечатся цилостазолом, следует придерживаться изменений в образе жизни (отказ от курения и физические упражнения), а также продолжать медикаментозное лечение (например, гиполипидемические препараты и антитромбоцитарные средства), чтобы уменьшить риск сердечно-сосудистых событий. Цилостазол не заменяет это лечение.
Пациентам, принимающим препараты с сильным ингибированием CYP 3A4, такие как некоторые макролиды, азольные противогрибковые препараты, ингибиторы протеазы или препараты с сильным ингибированием CYP 2C19, такие как омепразол, рекомендуется снижение дозы до 50 мг 2 раза в сутки.
Если нужна меньшая доза цилостазола, рекомендуется подобрать другой препарат цилостазола.
Пациенты пожилого возраста. Специальных инструкций по дозировке для пациентов пожилого возраста нет.
Пациенты детского возраста. Безопасность и эффективность применения препарата детям не установлены.
Почечная недостаточность. Пациентам с клиренсом креатинина >25 мл/мин корректировка дозы не требуется. Цилостазол противопоказан пациентам с клиренсом креатинина ≤25 мл/мин.
Нарушение функции печени. Пациентам с легкими нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется. Нет данных относительно пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью. Поскольку цилостазол в значительной степени метаболизируется печеночными ферментами, он противопоказан пациентам с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью.

– Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из других ингредиентов.
– Тяжелые нарушения функции почек: клиренс креатинина ≤25 мл/мин.
– Умеренные или тяжелые нарушения функции печени.
– Застойная сердечная недостаточность.
– Беременность.
– Пациенты с любой известной склонностью к кровотечениям (например, активная пептическая язва, недавний геморрагический инсульт [в течение последних 6 мес], пролиферативная диабетическая ретинопатия, плохо контролируемая АГ).
– Пациентам с желудочковой тахикардией, фибрилляцией желудочков или мультифокальной эктопией желудочков в анамнезе, независимо от того, лечились они адекватно или нет, а также пациентам с удлинением интервала QTc.
– Пациенты с тяжелой тахиаритмией в анамнезе.
– Пациентам, которые также получают по меньшей мере два антиагреганта или антикоагулянты (например, ацетилсалициловую кислоту, клопидогрель, гепарин, варфарин, аценокумарол, дабигатран, ривароксабан или апиксабан).
– Пациенты с нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда в течение последних 6 мес или коронарным вмешательством в течение последних 6 мес.

Со стороны крови и лимфатической системы и лимфатической системы. Экхимоз. Анемия. Удлиненное время кровотечения, тромбоцитемия. Склонность к кровотечениям, тромбоцитопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз, лейкопения, панцитопения, апластическая анемия.
Нарушения со стороны иммунной системы. Аллергические реакции.
Нарушение метаболизма и обмена веществ. Отеки (периферические, лица), анорексия. Гипергликемия, сахарный диабет.
Психические нарушения. Тревога.
Нарушения со стороны нервной системы. Головная боль. Головокружение. Бессонница, аномальные сновидения. Парестезия, гипестезия.
Нарушения со стороны органа зрения. Конъюнктивит.
Нарушения со стороны слуха и лабиринта. Шум в ушах.
Нарушения со стороны сердца. Сердцебиение, тахикардия, стенокардия, аритмии, желудочковая экстрасистолия. Инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, застойная сердечная недостаточность, сердечная недостаточность, наджелудочковая тахикардия, желудочковая тахикардия, обморок.
Нарушения со стороны сосудов. Глазное кровотечение, эпистаксис, желудочно-кишечное кровотечение, неспецифическое кровотечение, кровоизлияние, неспецифическое кровоизлияние, ортостатическая гипотензия, гипотензия, приливы, АГ, гипотензия, кровоизлияние в мозг, легочное кровотечение, кровоизлияние в мышцы, респираторные кровоизлияния, подкожные кровоизлияния.
Нарушения со стороны дыхательных путей. Ринит, фарингит, фарингит. Одышка, пневмония, кашель. Интерстициальная пневмония.
Нарушения со стороны ЖКТ. Диарея, изменение частоты испражнений. Тошнота и рвота, диспепсия, метеоризм, боль в животе. Гастрит.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей. Гепатит, нарушение функции печени, желтуха.
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки. Сыпь, зуд, зуд. Экзема, кожные высыпания, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, крапивница.
Нарушения со стороны скелетных мышц, соединительной ткани и костей. Миалгия.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей. Почечная недостаточность, нарушение функции почек. Гематурия, увеличение частоты мочеиспускания.
Общие нарушения. Боль в груди, астения. Лихорадка, недомогание. Пирексия, боль.
Исследования. Повышение уровня мочевой кислоты, повышение мочевины в крови, повышение уровня креатинина в крови.

Необходимо тщательно взвесить, подходит ли цилостазол для лечения по сравнению с другими вариантами лечения, такими как реваскуляризация.
Из-за своего механизма действия цилостазол может вызвать тахикардию, сердцебиение, тахиаритмию и/или артериальную гипотензию. Увеличение ЧСС, связанное с приемом цилостазола, составляет примерно от 5 до 7 уд./мин; у пациентов из группы риска это может привести к стенокардии.
Пациенты с повышенным риском серьезных нежелательных сердечных явлений вследствие увеличения частоты сердечных сокращений, например, пациенты со стабильной ИБС, должны находиться под тщательным наблюдением во время лечения цилостазолом; однако применение цилостазола противопоказано пациентам с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда/коронарным вмешательством в течение последних 6 мес или с тахиаритмией в анамнезе.
Следует с осторожностью назначать цилостазол пациентам с эктопией предсердий или желудочков, а также пациентам с фибрилляцией или трепетанием предсердий.
Пациентам следует настоятельно рекомендовать сообщать о любом случае кровотечения или склонности к гематоме во время лечения. В случае возникновения кровоизлияния в сетчатку глаза применение цилостазола следует прекратить.
Из-за антитромбоцитарного действия цилостазола возможен повышенный риск кровотечения во время хирургических вмешательств (включая незначительные процедуры, такие как удаление зуба). Если пациенту запланировано хирургическое вмешательство и антитромбоцитарное действие не требуется, прием цилостазола следует прекратить за 5 дней до процедуры.
Были редкие или очень редкие сообщения об изменениях в картине крови, включая тромбоцитопению, лейкопению, агранулоцитоз, панцитопению и апластическую анемию. Большинство пациентов выздоровели после отмены цилостазола. Однако некоторые случаи панцитопении и апластической анемии были летальными.
Пациентам следует напомнить о необходимости немедленно сообщать о любых признаках, кроме кровотечений и склонности к гематом, которые указывают на ранние признаки дискразии крови, например, пирексию или боль в горле. При подозрении на инфекцию или при наличии других клинических признаков дискразии крови следует провести развернутый анализ крови. Цилостазол следует немедленно отменить, если есть клинические или лабораторные признаки отклонений в картине крови.
У пациентов, получавших сильные ингибиторы CYP 3A4 или CYP 2C19, уровни цилостазола в плазме крови были повышенными. В таком случае рекомендуется доза цилостазола 50 мг 2 раза в сутки.
Необходима осторожность при применении цилостазола вместе с другими веществами, которые потенциально могут снижать АД.
Существует вероятность того, что это может иметь аддитивный гипотензивный эффект с рефлекторной тахикардией.
Рекомендуется соблюдать осторожность при применении цилостазола вместе с другими веществами, подавляющими агрегацию тромбоцитов.

Ингибитор агрегации тромбоцитов. Цилостазол — это ингибитор ФДЭ 3 с антитромбоцитарной активностью. В клиническом исследовании с участием здоровых добровольцев прием 150 мг цилостазола 2 раза в сутки в течение 5 дней не приводил к удлинению времени кровотечения.
Ацетилсалициловая кислота (АСК). По сравнению с приемом только АСК, кратковременное (≤4 дней) одновременное применение АСК и цилостазола показало увеличение на 23–25% угнетение АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов ex vivo.
У пациентов, принимавших цилостазол и АСК, не наблюдалось явных тенденций к увеличению частоты геморрагических побочных эффектов по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо и эквивалентные дозы АСК.
Клопидогрель и другие антитромбоцитарные препараты. Одновременный прием цилостазола и клопидогреля не влиял на количество тромбоцитов, протромбиновое время (ПЧ) и активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ). У всех здоровых участников исследования наблюдалось удлинение времени кровотечения при лечении только клопидогрелем. Одновременное применение цилостазола не приводило к значительному дополнительному влиянию на время кровотечения. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении цилостазола и других веществ, ингибирующих агрегацию тромбоцитов. Следует рассмотреть возможность регулярного мониторинга времени кровотечения. Лечение цилостазолом противопоказано пациентам, которые одновременно лечатся по меньшей мере двумя антитромбоцитарными средствами/антикоагулянтами.
В исследовании CASTLE наблюдалось увеличение частоты кровотечений при одновременном приеме клопидогреля, АСК и цилостазола.
Пероральные антикоагулянты, такие как варфарин. В клиническом исследовании с однократным применением не наблюдалось угнетения метаболизма варфарина или влияния на параметры коагуляции (ПТ, аЧТВ, время кровотечения). Тем не менее, рекомендуется соблюдать осторожность пациентам, получающим как цилостазол, так и другие вещества с антикоагулянтным действием. Следует проводить частые проверки для уменьшения риска кровотечения.
Лечение цилостазолом противопоказано пациентам, которые одновременно лечатся по меньшей мере двумя антитромбоцитарными средствами/антикоагулянтами.
Ингибиторы ферментов цитохрома Р450 (CYP). Цилостазол в значительной степени метаболизируется ферментами CYP, в частности CYP 3A4 и CYP 2C19, и в меньшей степени CYP 1A2. Дегидрометаболит, который имеет в 4-7 раз больший антитромбоцитарный эффект, чем цилостазол, образуется преимущественно с помощью CYP 3A4. 4’-транс-гидрокси-метаболит, имеющий пятую часть силы действия цилостазола, образуется преимущественно с помощью CYP 2C19. Поэтому препараты с ингибирующим влиянием на CYP 3A4 (например, некоторые макролиды, азольные противогрибковые препараты, ингибиторы протеазы) или CYP 2C19 (например, ингибиторы протонной помпы, ИПП) повышают общую фармакологическую активность цилостазола и могут усиливать побочные эффекты цилостазола. По этой причине рекомендуемая доза для пациентов, принимающих сильные ингибиторы CYP 3A4 или CYP 2C19, составляет 50 мг 2 раза в сутки.
Применение цилостазола в комбинации с эритромицином (ингибитором CYP 3A4) приводило к увеличению AUC цилостазола на 72%, что сопровождалось снижением AUC дегидрометаболита на 6% и увеличением AUC 4’-транс-гидроксиметаболита на 119%.
Исходя из показателей AUC, общая фармакологическая активность цилостазола увеличивается на 34% при применении в комбинации с эритромицином. Исходя из этих данных, рекомендуемая доза цилостазола составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с эритромицином и подобными ему веществами (например, кларитромицином).
Одновременное применение кетоконазола (ингибитор CYP 3A4) и цилостазола приводило к увеличению AUC цилостазола на 117%, что сопровождалось уменьшением AUC дегидрометаболита на 15% и увеличением AUC 4’-транс-гидрокси метаболита на 87%. Исходя из AUC, общая фармакологическая активность цилостазола увеличивается на 35% при применении в комбинации с кетоконазолом. Исходя из этих данных, рекомендуемая доза цилостазола составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с кетоконазолом и подобными веществами (например, итраконазолом).
Применение цилостазола вместе с дилтиаземом (слабым ингибитором CYP 3A4) приводило к увеличению AUC цилостазола на 44%, что сопровождалось увеличением AUC дегидро метаболита на 4% и увеличением AUC 4’-транс-гидрокси метаболита на 43%. На основе AUC общая фармакологическая активность цилостазола увеличивается на 19% при применении в комбинации с дилтиаземом. Исходя из этих данных, коррекция дозы не требуется.
Прием разовой дозы 100 мг цилостазола с 240 мл грейпфрутового сока (ингибитор кишечного CYP 3A4) не имел существенного влияния на фармакокинетику цилостазола. Исходя из этих данных, коррекция дозы не требуется. Однако клинически значимое влияние на цилостазол вполне возможно при употреблении большего количества грейпфрутового сока.
Прием цилостазола с омепразолом (ингибитором CYP 2C19) увеличивал AUC цилостазола на 22%, что сопровождалось увеличением AUC дегидрометаболита на 68% и уменьшением AUC 4’-транс-гидроксиметаболита на 36%. Исходя из AUC, общая фармакологическая активность цилостазола увеличивается на 47% при одновременном применении с омепразолом. Исходя из этих данных, рекомендуемая доза цилостазола составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с омепразолом.
Субстраты фермента цитохрома Р 450. Было показано, что цилостазол увеличивает AUC ловастатина (субстрат, чувствительный к CYP 3A4) и его ß-гидроксикислоты на 70%. Рекомендуется с осторожностью применять одновременно цилостазол и субстраты CYP 3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например, цизаприд, галофантрин, пимозид, производные спорыньи). С осторожностью следует назначать статины, которые метаболизируются CYP 3A4, такие как симвастатин, аторвастатин и ловастатин, с одновременным применением.
Индукторы цитохрома Р 450. Влияние индукторов CYP 3A4 и CYP 2C19 (например, карбамазепина, фенитоина, рифампицина и зверобоя) на фармакокинетику цилостазола не исследовалось. Поскольку теоретически возможно изменение антитромбоцитарного эффекта, его следует тщательно контролировать при одновременном применении цилостазола с индукторами CYP 3A4 и CYP 2C19.
В клинических исследованиях курение (индуктор CYP 1A2) снижало концентрацию цилостазола в плазме крови на 18%.
Другие потенциальные взаимодействия. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении цилостазола с веществами, которые могут снижать АД, поскольку это может привести к аддитивному гипотензивному эффекту с рефлекторной тахикардией.

Информация об острой передозировке у людей ограничена.
Ожидаемые признаки и симптомы передозировки: сильная головная боль, диарея, тахикардия и, возможно, сердечные аритмии.
Пациенты должны находиться под наблюдением и получать поддерживающую терапию. В случае необходимости следует опорожнить желудок путем вызывания рвоты или промывания желудка.