АТАЗАНАВИР (ATAZANAVIRUM) Действующее вещество

атазанавир является азапептидным ингибитором протеазы ВИЧ-1. Селективно ингибирует вирусспецифический процессинг вирусных Gag– Pol — протеинов в ВИЧ-1-инфицированных клетках, предотвращая образование зрелых вирионов  и заражение других клеток.
Максимальная концентрация атазанавира в плазме крови достигается примерно через 2,7 ч после приема. Устойчивая равновесная концентрация атазанавира достигается между 4-м и 8-м днем приема. Применение атазанавира с пищей повышает его биодоступность и снижает фармакокинетическую вариабельность. Атазанавир на 86% связывается с белками плазмы крови, степень связывания с белками не зависит от концентрации. В равной степени атазанавир связывается с альфа-1 гликопротеином и альбумином. Атазанавир определяется в СМЖ и семенной жидкости. В основном атазанавир метаболизируется изоферментом CYP 3A4 до окисленных метаболитов. Метаболиты выделяются в желчь как в свободном, так и глюкуронизированном виде. Незначительная часть атазанавира метаболизируется путем N-дезалкилирования и гидролиза. После разового приема атазанавира в дозе 400 мг с калом и мочой выводится 79 и 13% принятой дозы соответственно. Доля неизмененного лекарственного средства в кале и моче составляет около 20 и 7% соответственно. Средний период полувыведения атазанавира у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных взрослых больных составляет около 7 ч при применении атазанавира в дозе 400 мг/сут с легкой пищей.

показан для лечения ВИЧ-1-инфекций в комбинации с другими антиретровирусными средствами, для пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию и ранее нелеченных пациентов.

внутрь во время еды. Взрослым — 400 мг 1 раз в сутки или 300 мг в комбинации с ритонавиром (100 мг 1 раз в сутки). При печеночной недостаточности средней степени тяжести дозу следует снизить до 300 мг 1 раз в сутки. При почечной недостаточности и пациентам пожилого возраста коррекции дозы не требуется.

повышенная чувствительность к атазанавиру, тяжелая печеночная недостаточность, наследственные метаболические нарушения (непереносимость галактозы, дефицит лактозы и нарушение всасывания глюкозы и галактозы), фенилкетонурия, сопутствующая терапия индукторами системы цитохрома Р450, изофермента CYP 3A4 (в том числе рифампицином, препаратами зверобоя, астемизолом, терфенадином, цизапридом, пимозидом, хинидином, бепридилом, алкалоидами спорыньи, особенно эрготамином, дигидроэрготамином, эргоновином, метилэргоновином), период кормления грудью, возраст до 18 лет.

часто — общая слабость, головная боль, бессонница, периферические неврологические симптомы, нечасто — кошмарные сновидения, амнезия, спутанность сознания, сонливость или нарушения сна, беспокойство, депрессия; диспепсия (часто — боль в животе, диарея, тошнота, рвота, нечасто — изменение вкусовых ощущений, метеоризм), часто — желтуха, нечасто — анорексия или повышение аппетита, гастрит, панкреатит, афтозный стоматит, сухость во рту, гепатит, редко — гепатоспленомегалия; нечасто — артралгия, мышечная атрофия, миалгия, редко — миопатия; нечасто — гематурия, поллакиурия, протеинурия, редко — боль в области почек, почечнокаменная болезнь; часто — кожная сыпь, нечасто — алопеция, зуд, крапивница, редко — вазодилатация, макулопапулезная сыпь; гипербилирубинемия (повышение уровня непрямого билирубина), повышение активности амилазы, липазы, КФК, АлАТ, AсАT, нейтропения; часто — иктеричность склер, липодистрофия, нечасто — боль в груди, повышенная утомляемость, лихорадка, общее недомогание, уменьшение или увеличение массы тела, гинекомастия, аллергические реакции, в некоторых случаях — гипергликемия, сахарный диабет или его декомпенсация (вплоть до диабетического кетоацидоза), у пациентов с гемофилией типа А и В  — кровотечения, спонтанные кожные кровоизлияния и гемартрозы.

 с осторожностью применяют при печеночной недостаточности легкой и средней степени тяжести, вирусном гепатите В и С, сахарном диабете, в период беременности.
Пациентов необходимо информировать о том, что антиретровирусная терапия не предотвращает риск передачи ВИЧ через кровь или во время половых контактов.
Адекватные и хорошо контролируемые исследования применения атазанавира у беременных не проводились, поэтому назначать его в период беременности следует только в том случае, если польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
У пациентов с гемофилией типа А и В на фоне лечения ингибиторами протеазы описаны кровотечения, в том числе спонтанные кожные кровоизлияния и гемартрозы. Некоторым из этих пациентов требовалось введение фактора свертывания крови VIII. Более чем у 50% пациентов лечение ингибиторами протеазы было продолжено или возобновлено после перерыва. Причинная связь с терапией ингибиторами протеазы не установлена. Пациенты с гемофилией должны быть проинформированы о возможности таких осложнений.
Во время лечения возможно возникновение желтухи (через несколько дней или месяцев терапии), которая в большинстве случаев не требует отмены препарата.

не рекомендуется назначать с препаратами, индуцирующими CYP 3A4 (в том числе препаратами зверобоя, субстратами изофермента CYP 3A4 цитохрома Р450 с узким терапевтическим диапазоном — астемизолом, терфенадином, цизапридом, пимозидом, хинидином, бепридилом, алкалоидами спорыньи, особенно эрготамином, дигидроэрготамином, эргоновином, метилэргоновином). Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (в том числе диданозин, тенофовир, ифавиренц) снижают действие атазанавира.
Невирапин как индуктор CYP 3A4 способен снижать действие атазанавира; их сочетанное применение не рекомендуется. Индинавир способен вызывать гипербилирубинемию (повышение концентрации непрямого билирубина) путем ингибирования глюкуронозилтрансферазы, поэтому одновременное применение с ингибиторами протеаз (индинавир) не рекомендуется. Эффект саквинавира снижается при сочетанном приеме с атазанавиром.
Ритонавир усиливает эффект атазанавира (повышает его концентрацию). Одновременное применение комбинации атазанавира и ритонавира с другими ингибиторами протеазы не рекомендуется.
Антациды снижают кислотность желудочного содержимого и всасываемость атазанавира (препарат следует назначать за 2 ч до или через 1 ч после приема антацидов).
Повышает концентрацию амиодарона, лидокаина для системного применения, хинидина (прием препаратов в таких сочетаниях требует повышенной осторожности, рекомендуется контролировать терапевтическую концентрацию этих препаратов).
Хинидин противопоказан при сочетанном применении атазанавира с ритонавиром. Атазанавир ингибирует глюкуронозил-трансферазу и может влиять на метаболизм иринотекана, повышая его токсичность.
Не рекомендуется одновременное применение с симвастатином и ловастатином. Усиливает действие дилтиазема и его метаболита — дезацетилдилтиазема (рекомендуется снижение дозы дилтиазема на 50% и контроль ЭКГ). Бепридил может усиливать развитие тяжелых и/или угрожающих жизни реакций (противопоказан при применении атазанавира в комбинации с ритонавиром). При одновременном назначении с другими блокаторами кальциевых каналов (в том числе фелодипином, нифедипином, никардипином и верапамилом) показана коррекция дозы последних и контроль ЭКГ. Усиливает эффект ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (в том числе симвастатина, ловастатина, аторвастатина, церивастатина), повышает риск миопатии, включая рабдомиолиз (необходимо соблюдать повышенную осторожность).
Блокаторы Н₂-рецепторов и ингибиторы протонного насоса снижают концентрацию атазанавира в крови, что может привести к снижению терапевтической активности препарата или к развитию резистентости (не следует принимать эти препараты одновременно, чтобы избежать нежелательного взаимодействия, рекомендуется прием атазанавира на ночь перед сном). Повышает эффект иммунодепрессантов (в том числе циклоспорина, такролимуса, сиролимуса), рекомендуется осуществлять мониторинг их концентраций.
Повышает концентрацию макролидных антибиотиков (в том числе кларитромицина), что может вызывать увеличение интервала Q–Т на ЭКГ (доза антибиотика должна быть снижена на 50%), а также концентрацию пероральных контрацептивов (в том числе этинилэстрадиола, норэтиндрона), их одновременный прием не рекомендуется.
При повышении концентрации норэтиндрона возможно снижение концентрации ЛПВП или повышение инсулиновой резистентности, особенно у женщин с сахарным диабетом (рекомендуется применять в наиболее низкой эффективной дозе каждого компонента перорального контрацептива, целесообразно также применять другие надежные методы контрацепции). Повышает эффект рифабутина (дозу последнего следует снизить до 75% — 150 мг через день или 3 раза в неделю). Рифампицин снижает активность большинства ингибиторов протеазы примерно на 90% (одновременное применение не рекомендуется). Потенцирует эффект ингибиторов ФДЭ-5 (в том числе сильденафила, тадалафила, варденафила), повышает риск возникновения их побочных эффектов. Кетоконазол и итраконазол незначительно повышают концентрацию атазанавира, но в сочетании с ритонавиром следует соблюдать осторожность. Одновременное применение с варфарином может вызывать существенное и/или угрожающее жизни кровотечение из-за повышения активности последнего (рекомендуется контролировать коагулограмму).

возможны желтуха (вследствие повышения концентрации непрямого билирубина) и нарушение сердечного ритма (увеличение интервала Р–Q). Лечение: промывание желудка, индукция рвоты, прием активированного угля, контроль общего состояния пациента, мониторинг ЭКГ. Специфического антидота нет, терапия симптоматическая. Поскольку атазанавир интенсивно метаболизируется в печени и связывается с белками плазмы крови, диализ неэффективен.