Амлодипин+ОЛМЕСАРТАН МЕДОКСОМИЛ (AMLODIPINUM+OLMESARTANUM MEDOXOMILUM) Действующее вещество
Механизм действия. Фиксированная комбинация антагониста рецепторов ангиотензина II, олмесартана медоксомила, и блокатора кальциевых каналов, амлодипина бесилата оказывает аддитивный антигипертензивный эффект.
Ольмесартана медоксомил является селективным антагонистом рецепторов ангиотензина II типа 1 (AT1). Олмесартана медоксомил быстро превращается в фармакологически активный метаболит олмесартан. Ангиотензин II является основным вазоактивным гормоном ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и играет важную роль в патофизиологии АГ. Эффекты ангиотензина II включают вазоконстрикцию, стимуляцию синтеза и высвобождения альдостерона, сердечную стимуляцию и почечную реабсорбцию натрия. Ольмесартан ингибирует сосудосуживающие и альдостерон-высвобождающие эффекты ангиотензина II путем блокирования его связывания с рецептором АТ1 в тканях, включая гладкие мышцы сосудов и надпочечники. Действие олмесартана не зависит от происхождения или пути синтеза ангиотензина II. Селективный антагонизм рецепторов ангиотензина II (AT1) олмесартаном приводит к повышению уровня ренина в плазме крови и концентрации ангиотензина I и II и к незначительному снижению концентрации альдостерона в плазме крови. Применение олмесартана медоксомила при АГ вызывает дозозависимое, длительное снижение АД. Не было никаких доказательств гипотензии при приеме первой дозы, тахифилаксии во время длительного лечения или рецидива АГ после прекращения терапии. При применении олмесартана медоксомила 1 раз в сутки достигается эффективное и устойчивое снижение АД в течение 24-часового интервала дозирования у пациентов с АГ. Однократный прием суточной дозы приводил к такому же снижению АД, как и прием той же суточной дозы, разделенной на 2 разовые приемы. При непрерывном лечении максимальное снижение АД достигается в течение 8 недель от начала терапии, при этом значительная часть эффекта снижения АД наблюдается уже через 2 недели лечения. Влияние олмесартана медоксомила на смертность и заболеваемость пока не известно.
Амлодипин является блокатором кальциевых каналов, который подавляет трансмембранный транспорт ионов кальция через потенциал-чувствительные каналы L-типа в сердце и гладкие мышцы. Экспериментальные данные показывают, что амлодипин связывается как с дигидропиридиновыми, так и с недигидропиридиновыми участками связывания. Амлодипин является относительно сосудисто селективным и оказывает большее влияние на клетки гладких мышц сосудов, чем на клетки сердечной мышцы. Антигипертензивный эффект амлодипина является результатом прямого расслабляющего воздействия на гладкие мышцы артерий, что снижает периферическое сопротивление и, таким образом, АД. У пациентов с АГ амлодипин вызывает дозозависимое, длительное снижение АД. Не было никаких доказательств гипотензии первой дозы, тахифилаксии во время длительного лечения или рецидива АГ после прекращения терапии.
После применения терапевтических доз у пациентов с АГ амлодипин приводит к эффективному снижению АД в положении лежа, сидя и стоя. Длительное лечение амлодипином не приводило к значительным изменениям ЧСС или уровней катехоламинов в плазме крови. У пациентов с АГ с нормальной функцией почек терапевтические дозы амлодипина снижают почечное сосудистое сопротивление и повышают скорость клубочковой фильтрации и фактический почечный плазмоток без изменения фракции фильтрации или протеинурии. В гемодинамических исследованиях у пациентов с сердечной недостаточностью и в клинических исследованиях с тестами на физическую нагрузку у пациентов с сердечной недостаточностью II–IV класса по NYHA амлодипин не приводил к клиническому ухудшению по показателям физической работоспособности, фракции выброса левого желудочка и клинических симптомов. Плацебо-контролируемое исследование (PRAISE) с участием пациентов с сердечной недостаточностью III–IV степени по NYHA, получавших дигоксин, диуретики и ингибиторы АПФ, показало, что амлодипин не приводит к повышению риска летальности или повышению комбинированного риска летальности и заболеваемости для пациентов с сердечной недостаточностью. Длительное плацебо-контролируемое исследование (PRAISE 2) показало, что амлодипин не влияет на смертность от всех причин или сердечно-сосудистую смертность у пациентов с сердечной недостаточностью III–IV степени по NYHA без клинических симптомов или объективных признаков основного ишемического заболевания, которые лечились стабильными дозами ингибиторов АПФ, препаратов наперстянки и диуретиков. В этой группе пациентов лечение амлодипином ассоциировалось с увеличением количества сообщений об отеке легких, но без существенной разницы в частоте ухудшения сердечной недостаточности по сравнению с плацебо.
Фармакокинетика.
Олмесартана медоксомил.
Всасывание и распределение. Олмесартана медоксомил является пролекарством. Во время всасывания в ЖКТ он быстро превращается в фармакологически активный метаболит олмесартан под действием эстераз в слизистой оболочке кишечника и крови портальной вены. Интактный олмесартана медоксомил или интактная боковая цепь медоксомила не был обнаружен в плазме крови или кале. Средняя абсолютная биодоступность олмесартана из таблетированного препарата составляла 25,6%.
Средняя Cmax олмесартана в плазме крови достигается примерно через 2 ч после перорального применения олмесартана медоксомила. Концентрации олмесартана в плазме крови возрастают почти линейно с увеличением разовой пероральной дозы примерно до 80 мг.
Пища минимально влиянет на биодоступность олмесартана. Поэтому олмесартана медоксомил можно принимать как с пищей, так и без нее. Клинически значимых гендерных различий в фармакокинетике олмесартана не наблюдалось. Ольмесартан активно связывается (99,7%) с белками плазмы крови, но потенциал клинически значимых взаимодействий, опосредованных вытеснением, между олмесартаном и другими лекарственными средствами, активно связываются с белками крови, которые дополнительно применяются, является низким (что также подтверждается отсутствием клинически значимого взаимодействия между олмесартана медоксомилом и варфарином). Связывание олмесартана с клетками крови является незначительным. Средний объем распределения после в/в введения низкий (16–29 л).
Биотрансформация и элиминация. Общий плазменный клиренс олмесартана в целом составлял 1,3 л/ч (коэффициент вариации 19%) и был относительно низким по сравнению с печеночным кровотоком (примерно 90 л/ч). После приема разовой пероральной дозы олмесартана медоксомила, меченого 14C, 10–16% введенной радиоактивности выводилось с мочой (подавляющее большинство в течение 24 ч после приема); остальное выводилось с калом. Исходя из системной доступности 25,6%, можно рассчитать, что абсорбированный олмесартан выводится как почками (примерно 40%), так и гепатобилиарным путем (примерно 60%). Весь радиоактивно меченый олмесартан медоксомил был идентифицирован как олмесартан. Других значимых метаболитов выявлено не было. Энтерогепатическая реабсорбция олмесартана является минимальной. Поскольку значительная часть олмесартана выводится с желчью, его применение противопоказано пациентам с обструкцией желчевыводящих путей.
После многократного перорального применения конечный Т½ олмесартана составляет от 10 до 15 ч. Стационарное состояние достигается после нескольких приемов, и через 14 дней многократного приема не обнаруживается дальнейшего накопления. Почечный клиренс составляет примерно 0,5–0,7 л/ч и не зависит от дозы.
Амлодипин
Всасывание и распределение. После перорального применения терапевтических доз амлодипин хорошо всасывается, Cmax в крови достигается через 6–12 ч после приема. Абсолютная биодоступность у человека составляет приблизительно 64–80%. Объем распределения составляет около 21 л/кг. In vitro было продемонстрировано, что примерно 97,5% циркулирующего амлодипина связывается с белками плазмы крови.
Биодоступность амлодипина не зависит от приема пищи.
Биотрансформация и элиминация. Конечный Т½ из плазмы крови составляет от 35 до 50 ч, что позволяет принимать препарат 1 раз в сутки. Амлодипин в значительной степени метаболизируется в печени до неактивных метаболитов. С мочой выводится 10% вещества в неизмененном виде и 60% в виде метаболитов.
Лечение эссенциальной АГ у взрослых пациентов, АД которых не удается адекватно контролировать с помощью олмесартана медоксомила или амлодипина в виде монотерапии.
Дозировка
Взрослые. Рекомендуемая доза фиксированной комбинации олмесартана медоксомил/амлодипин составляет 1 таблетка в сутки.
Фиксированную комбинацию олмесартана медоксомил/амлодипин в дозе 20 мг/5 мг можно применять пациентам, у которых АД не удается адекватно контролировать с помощью 20 мг олмесартана медоксомила или 5 мг амлодипина, которые применяются в качестве монотерапии.
Фиксированную комбинацию олмесартана медоксомил/амлодипин в дозе 40 мг/5 мг можно применять пациентам, у которых АД не удается адекватно контролировать с помощью фиксированной комбинации олмесартана медоксомил/амлодипин в дозе 20 мг/5 мг.
Фиксированную комбинацию олмесартана медоксомил/амлодипин в дозе 40 мг/10 мг можно применять пациентам, АД которых невозможно адекватно контролировать с помощью фиксированной комбинации олмесартана медоксомил/амлодипин в дозе 40 мг/5 мг.
Перед переходом на фиксированную комбинацию рекомендуется постепенное титрование дозы отдельных компонентов. Если это клинически оправдано, можно рассмотреть возможность прямого перехода с монотерапии на фиксированную комбинацию.
Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше). Как правило, коррекция дозы для пожилых людей не требуется, но увеличение дозы следует проводить с осторожностью. Если повышение до максимальной дозы 40 мг олмесартана медоксомила в сутки необходимо, следует тщательно контролировать АД.
Нарушение функции почек. Для пациентов с нарушениями функции почек легкой и умеренной степени (клиренс креатинина 20-60 мл/мин) максимальная доза составляет 20 мг олмесартана медоксомила 1 раз в сутки, поскольку опыт применения более высоких доз для этой группы пациентов ограничен.
Применение фиксированной комбинации олмесартана медоксомил/амлодипин пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <20 мл/мин) не рекомендуется. Пациентам с умеренными нарушениями функции почек рекомендуется проводить мониторинг уровней калия и креатинина.
Нарушение функции печени. Фиксированную комбинацию олмесартана медоксомил/амлодипин следует с осторожностью применять пациентам с печеночной недостаточностью от легкой до умеренной степени.
Пациентам с умеренными нарушениями функции печени рекомендуется начальная доза 10 мг олмесартана медоксомила 1 раз в сутки. Не следует превышать максимальную дозу 20 мг 1 раз в сутки. У пациентов с нарушениями функции печени, которые также принимают диуретики и/или другие антигипертензивные препараты, рекомендуется тщательный мониторинг АД и функции почек. Опыта применения олмесартана медоксомила пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени нет.
У пациентов с нарушениями функции печени Т½ амлодипина увеличивается, как и в случае со всеми блокаторами кальциевых каналов. Поскольку рекомендации по дозировке не установлены, фиксированную комбинацию олмесартана медоксомил/амлодипин следует с осторожностью применять таким пациентам. Фармакокинетика амлодипина не исследовалась у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени. Пациентам с нарушениями функции печени лечение следует начинать с самой низкой дозы амлодипина и медленно ее титровать. Применение фиксированной комбинации олмесартана медоксомил/амлодипин пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени противопоказано.
Дети и подростки. Безопасность и эффективность применения фиксированной комбинации олмесартана медоксомил/амлодипин детям и подросткам в возрасте до 18 лет не установлена.
Повышенная чувствительность к олмесартана медоксомила/амлодипин, производных дигидропиридина. II и III триместр беременности. Тяжелые нарушения функции печени и обструкция желчевыводящих путей. Одновременное применение фиксированной комбинации олмесартана медоксомил/амлодипин с алискиреносодержащими препаратами противопоказано пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СКФ <60 мл/мин/1,73 м2).
Из-за содержания амлодипина, фиксированная комбинация олмесартана медоксомил/амлодипин также противопоказана пациентам с:
– тяжелой гипотензией;
– шоком (включая кардиогенный шок);
– обструкцией оттока из левого желудочка (например, аортальный стеноз высокой степени);
– гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.
Комбинация олмесартана медоксомила/амлодипин: частые: головокружение, головная боль, усталость, отеки, периферические и/или компрессионные отеки; нечастые: гиперкалиемия, снижение либидо, гипестезия, летаргия, парестезия, позиционное головокружение, головокружение, ощущение сердцебиения, тахикардия, артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия, кашель, одышка, запор, сухость во рту, диспепсия, тошнота, боль в верхней части живота, сыпь, сыпь, боль в спине, диспепсия. гипотензия, кашель, одышка, запор, сухость во рту, диспепсия, тошнота, боль в верхней части живота, рвота, сыпь, боль в спине, мышечные спазмы, боль в конечностях, полакиурия, эректильная дисфункция/импотенция, астения, повышение уровня креатинина/КФК и мочевой кислоты в крови, снижение уровня калия в крови, повышение уровня γ-глутамилтрансферазы; редко: аллергическая реакция/гиперчувствительность к амлодипину, обморок, гиперемия лица, крапивница, отек лица.
Монотерапия олмесартаном: частые: гипертриглицеридемия, гиперурикемия, бронхит, кашель, фарингит, ринит, боль в животе, диарея, диспепсия, гастроэнтерит, тошнота, повышение уровня печеночных ферментов, артрит, боль в спине и костях, гематурия, инфекция мочевыводящих путей, боль в груди. Инфекция мочевыводящих путей, боль в груди, усталость, гриппоподобные симптомы, боль, повышение уровня КФК и мочевины в крови; нечасто: тромбоцитопения, анафилактическая реакция, стенокардия, стенокардия, аллергический дерматит, экзантема, зуд, сыпь, крапивница, миалгия, отек лица, недомогание; редко: гиперкалиемия, артериальная гипотензия, ангионевротический отек, отеки, мышечные спазмы, острая почечная недостаточность, вялость, повышение уровня креатинина в крови; очень редко: спру-подобная энтеропатия; частота неизвестна: аутоиммунный гепатит.
Монотерапия амлодипином: очень распространенные: отеки; распространенные: сонливость, нарушение зрения (в т.ч. диплопия), учащенное сердцебиение, одышка, приливы крови к лицу, отек лодыжек, нарушение функции кишечника (включая диарею и запор), диспепсия, мышечные спазмы, астения; нераспространенные: депрессия, бессонница, раздражительность, колебания настроения (включая тревожность), приливы крови, нарушение вкуса, нарушение сна, обморок, тремор, шум в ушах, аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и фибрилляцию предсердий), алопеция, гипергидроз, пурпура, изменение окраски кожи, пурпура, изменение цвета кожи, крапивница, артралгия, увеличение частоты мочеиспускания, нарушение опорожнения мочевого пузыря, никтурия, гинекомастия, боль в груди, боль, увеличение и уменьшение массы тела; редко: спутанность сознания; очень редко: лейкоцитопения, аллергическая реакция/гиперчувствительность к препарату, гипергликемия, АГ, периферическая нейропатия, сердечный приступ, нейропатия, инфаркт миокарда, васкулит, гастрит, гиперплазия десен, панкреатит, гепатит, желтуха, мультиформная эритема, дерматит, фоточувствительность, отек Квинке, отдельные случаи экстрапирамидного синдрома; частота неизвестна: экстрапирамидная болезнь, токсический эпидермальный некролиз.
Симптоматическая гипотензия может возникнуть, особенно после первой дозы, у пациентов с дефицитом объема жидкости и/или натрия вследствие лечения высокими дозами диуретиков, диеты с низким содержанием соли, диареи или рвоты. Рекомендуется откорректировать дефицит объема и/или натрия перед применением фиксированной комбинации олмесартана медоксомил/амлодипин или осуществлять тщательное медицинское наблюдение в начале лечения.
У пациентов, сосудистый тонус и функция почек которых зависят преимущественно от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (например, пациенты с тяжелой декомпенсированной сердечной недостаточностью или основным заболеванием почек, включая стеноз почечной артерии), лечение другими лекарственными средствами, влияющими на эту систему, такими как антагонисты рецепторов ангиотензина II, было связано с возникновением острой гипотензии, азотемии, олигурии или, в единичных случаях, острой почечной недостаточностью.
Если пациенты с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом почечной артерии в единственной почке лечатся препаратами, которые влияют на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, существует повышенный риск развития тяжелой гипотензии и почечной недостаточности.
Если фиксированную комбинацию олмесартана медоксомил/амлодипин применяют пациентам с нарушениями функции почек, рекомендуется регулярный мониторинг уровня калия и креатинина в плазме крови.
Не рекомендуется применять фиксированную комбинацию олмесартана медоксомил/амлодипин пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <20 мл/мин). Нет опыта применения фиксированной комбинации олмесартана медоксомил/амлодипин пациентам, которые недавно перенесли трансплантацию почки, или пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности (то есть клиренс креатинина <12 мл/мин).
Существуют данные, о сопутствующем применение ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Поэтому двойная блокада РААС путем одновременного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется.
Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией.
Экспозиция амлодипина и олмесартана медоксомила повышается у пациентов с нарушениями функции печени.
Фиксированную комбинацию олмесартана медоксомил/амлодипин следует с осторожностью применять пациентам с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести.
Для пациентов с умеренными нарушениями функции печени доза олмесартана медоксомила не должна превышать 20 мг.
Пациентам с нарушениями функции печени терапию амлодипином следует начинать с нижней границы диапазона дозирования. Следует соблюдать осторожность как в начале терапии, так и при повышении дозы. Применение фиксированной комбинации олмесартана медоксомил/амлодипин пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени противопоказано.
Беременность. Данные по применению фиксированной комбинации олмесартана медоксомил/амлодипин беременным отсутствуют. Исследования на животных относительно репродуктивной токсичности фиксированной комбинации олмесартана медоксомил/амлодипин не проводились.
Период кормления грудью. Ольмесартан проникает в молоко лактирующих крыс. Однако неизвестно, проникает ли олмесартан в грудное молоко человека.
Амлодипин проникает в грудное молоко человека. Доля материнской дозы, которая проникает в организм младенца, по оценкам, находится в интерквартильном диапазоне от 3 до 7%, с максимальным значением 15%. Неизвестно, влияет ли амлодипин на младенцев.
Фиксированную комбинацию олмесартана медоксомил/амлодипин не рекомендуется применять в период кормления грудью; предпочтение отдается альтернативной антигипертензивной терапии с более подходящим профилем безопасности для применения в период кормления грудью, особенно если новорожденные или недоношенные дети находятся на грудном вскармливании.
Фертильность. У некоторых пациентов, которые лечились блокаторами кальциевых каналов, наблюдались обратимые биохимические изменения головки сперматозоидов. Клинических данных относительно возможного влияния амлодипина на фертильность пока недостаточно. Исследование на крысах показало влияние на фертильность самцов животных.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Фиксированная комбинация олмесартана медоксомил/амлодипин может иметь незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Пациенты, принимающие антигипертензивные препараты, могут иногда испытывать головокружение, головную боль, тошноту или усталость, что может ухудшить их способность реагировать. В этом случае рекомендуется соблюдать осторожность, особенно в начале лечения.
Антигипертензивный эффект фиксированной комбинацией олмесартана медоксомил/амлодипин может усиливаться при одновременном применении других антигипертензивных средств (например, альфа-блокаторов, диуретиков).
Данные клинических исследований показали, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) при одновременном применении ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена связана с большей частотой побочных явлений, таких как гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с применением одного препарата, действующего на РААС.
Одновременное применение калийсберегающих диуретиков, препаратов калия, калийсодержащих заменителей соли или других лекарственных средств, которые могут повышать уровень калия (например, гепарина, ингибиторов АПФ), может привести к повышению уровня калия в сыворотке крови. Если препараты, влияющие на уровень калия, назначаются одновременно с фиксированной комбинацией олмесартана медоксомил/амлодипин, рекомендуется контролировать уровень калия в плазме крови.
Сообщалось об обратимом повышении уровня лития в плазме крови и токсичности при одновременном применении лития с ингибиторами АПФ и, в редких случаях, с антагонистами рецепторов ангиотензина II. Поэтому одновременное применение фиксированной комбинации олмесартана медоксомил/амлодипин и лития не рекомендуется. Если такая комбинация оказывается необходимой, рекомендуется тщательно контролировать уровень лития в плазме крови.
При одновременном применении антагонистов рецепторов ангиотензина II с НПВП возможно ослабление антигипертензивного эффекта.
Кроме того, одновременное применение НПВП и антагонистов рецепторов ангиотензина II может повысить риск ухудшения функции почек и привести к повышению уровня калия в плазме крови. Поэтому пациентам рекомендуется контролировать функцию почек в начале комбинированного лечения и употреблять достаточное количество жидкости.
Одновременный прием фиксированной комбинацией олмесартана медоксомил/амлодипин с колесевеламом снижает системную экспозицию и Cmax олмесартана в плазме крови, а также уменьшает Т½. Прием олмесартана медоксомила не менее чем за 4 ч до приема колесевелама снижает эффект взаимодействия. Поэтому следует рассмотреть возможность приема олмесартана медоксомила не менее чем за 4 ч до приема колесевелама.
Дополнительная информация
После приема антацида (алюминия гидроксид магния) наблюдалось незначительное снижение биодоступности олмесартана.
Олмесартан медоксомил не оказывал существенного влияния на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина или фармакокинетику дигоксина. Одновременное применение олмесартана медоксомила и правастатина не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику этих двух препаратов у здоровых добровольцев.
Олмесартан не оказывал клинически значимого влияния на ферменты цитохрома P450 человека 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4 in vitro. Он не оказывал или оказывал минимальный индукционный эффект на активность цитохрома P450 у крыс. Клинически значимых взаимодействий между олмесартаном и препаратами, которые метаболизируются через вышеупомянутые ферменты цитохрома P450, не ожидается.
Одновременное применение амлодипина с сильными или умеренными ингибиторами CYP 3A4 (ингибиторы протеазы, азольные противогрибковые препараты, макролиды, такие как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к значительному повышению экспозиции амлодипина. Клинические последствия изменения фармакокинетики могут быть более выраженными у пожилых людей. Повышается риск развития гипотензии. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами, поэтому может потребоваться корректировка дозы.
Одновременное применение известных индукторов CYP 3A4 может привести к изменению уровня амлодипина в плазме крови. Поэтому следует контролировать АД и регулировать дозу, как во время, так и после одновременного приема сильных индукторов CYP 3A4 (например, рифампицина, зверобоя).
Не рекомендуется одновременное применение амлодипина с грейпфрутом или грейпфрутовым соком, поскольку это может увеличить биодоступность амлодипина у некоторых пациентов. Это приведет к усиленному снижению АД.
Антигипертензивный эффект амлодипина дополняет антигипертензивный эффект других препаратов, снижающих АД.
Амлодипин не влиял на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина или варфарина в исследованиях клинического взаимодействия.
Симвастатин: одновременное применение повторных доз амлодипина по 10 мг с 80 мг симвастатина приводило к увеличению экспозиции симвастатина на 77% по сравнению с приемом только симвастатина. У пациентов, принимающих амлодипин, доза симвастатина должна быть ограничена 20 мг в сутки.
Такролимус: существует риск повышения уровня такролимуса в крови при одновременном применении с амлодипином. Чтобы избежать токсичности такролимуса, необходимо контролировать уровень такролимуса в крови у пациентов, получающих лечение такролимусом и принимающих амлодипин, и при необходимости корректировать дозу такролимуса.
Ингибиторы mTOR (механической мишени рапамицина): ингибиторы mTOR, такие как сиролимус, темсиролимус и эверолимус, являются субстратами CYP 3A, а амлодипин — слабый ингибитор CYP 3A. При одновременном применении с ингибиторами mTOR амлодипин может усиливать воздействие ингибиторов mTOR.
Циклоспорин: в проспективном исследовании с участием пациентов, перенесших трансплантацию почки, при одновременном применении с амлодипином наблюдалось повышение уровня циклоспорина в среднем на 40%. Одновременное применение фиксированной комбинацией олмесартана медоксомил/амлодипин с циклоспорином может привести к увеличению воздействия циклоспорина.
При одновременном применении необходимо контролировать уровень циклоспорина и при необходимости снижать дозу циклоспорина.
Симптомы. Опыта передозировки фиксированной комбинации олмесартана медоксомил/амлодипин нет.
Наиболее вероятными последствиями передозировки олмесартана медоксомила являются артериальная гипотензия и тахикардия. Брадикардия может возникнуть, если произошла парасимпатическая (вагусная) стимуляция. Передозировка амлодипином может привести к чрезмерной периферической вазодилатации с выраженной гипотензией и возможной рефлекторной тахикардией. Сообщалось о выраженной и потенциально длительной системной гипотензии, вплоть до шока с летальным исходом.
Редко сообщалось о некардиогенном отеке легких как следствие передозировки амлодипином, который может проявляться с задержкой (24–48 ч после приема) и требовать вентиляционной поддержки. Ранние реанимационные мероприятия (включая избыток жидкости) для поддержания кровотока и сердечного выброса могут быть пусковым механизмом.
Лечение. Если прием состоялся недавно, можно попробовать промыть желудок. У здоровых лиц применение активированного угля сразу или в течение 2 ч после приема амлодипина значительно снижало абсорбцию амлодипина.
В случаях клинически значимой гипотензии вследствие передозировки фиксированной комбинации олмесартана медоксомил/амлодипин необходима активная поддержка функции сердечно-сосудистой системы. Это включает тщательный мониторинг сердечной и легочной функции, поднятие нижних конечностей, мониторинг ОЦК и диуреза. Сосудосуживающие средства могут быть использованы для нормализации сосудистого тонуса и АД, при условии отсутствия противопоказаний к его применению. В/в введение глюконата кальция может быть полезным для устранения последствий блокады кальциевых каналов.
Поскольку амлодипин связывается с белками плазмы крови, диализ вряд ли будет успешным. Нет данных относительно диализируемости олмесартана.