АПОМОРФИН* (APOMORPHINUM*)1 препарат
апоморфин является полусинтетическим алкалоидом, получаемым из морфина при воздействии на него хлористоводородной кислотой. При этом удаляется характерный кислородный мостик и в результате молекулярной перегруппировки образуется новое четырехциклическое соединение. Апоморфин сохраняет некоторые фармакологические свойства морфина. Он обладает слабой анальгезирующей активностью, оказывает угнетающее влияние на дыхательный центр. Особенно выражено влияние апоморфина на хеморецепторную пусковую (триггерную) зону продолговатого мозга, возбуждение которой обусловливает его сильное рвотное действие. Применение апоморфина также неэффективно, если подавлена возбудимость рвотного центра (например при глубоком наркозе) или хеморецепторной пусковой зоны (например под влиянием нейролептических препаратов).
Установлена способность апоморфина стимулировать допаминергические структуры головного мозга. В настоящее время установлено, что апоморфин является специфическим агонистом со сродством к D1- и D2-рецепторам. Не исключено, что способность апоморфина взаимодействовать с допаминовыми рецепторами связана со структурным сходством части его молекулы с молекулой допамина. Целый ряд поведенческих реакций, отмечаемых у экспериментальных животных при введении апоморфина (стереотипия, агрессивность и др.), обьясняют его стимулирующим влиянием на допаминовые рецепторы.
С влиянием на допаминовые рецепторы в определенной степени связано не только рвотное действие апоморфина, но и его способность стимулировать эрекцию. Результаты исследований in vivo свидетельствуют, что влияние апоморфина на эректильную функцию опосредуется допаминовыми рецепторами в разных ядрах гипоталамуса и среднего мозга, в частности в паравентрикулярном ядре гипоталамуса. Этот участок опосредует передачу сексуального возбуждения через структуры вегетативной нервной системы. В каскад нейрональных событий, обусловленных центральным действием апоморфина, могут вовлекаться реакции, опосредуемые оксидом азота, окситоцином и серотонином. Апоморфин усиливает проэректильные стимулы посредством центрального механизма действия. Эректогенное действие апоморфина обусловлено улучшением передачи нервных сигналов, отвечающих за сосудистую реакцию в кавернозных телах полового члена.
В связи со способностью апоморфина проникать через ГЭБ и оказывать центральное допаминергическое действие, предпринимались попытки его использования для лечения паркинсонизма, однако апоморфин не нашел применения в медицинской практике по этому показанию ввиду рвотного действия и других побочных эффектов доз, обладающих антипаркинсоническим эффектом.
Апоморфин также используют в комплексном лечении хронического алкоголизма. Предполагают, что нарушение допаминергических механизмов играет важную роль в его патогенезе. Выявлена связь абстинентного синдрома с накоплением в крови допамина.
Для медицинского применения выпускается апоморфина гидрохлорид.
Период полувыведения апоморфина составляет около 3 ч. В связи с интенсивным разрушением при первом прохождении через печень апоморфина гидрохлорид низкоэффективен при пероральном применении, а при в/в или п/к введении реализуется только 1–2% его активности.
Апоморфин быстро всасывается после сублингвального приема и определяется в плазме крови уже через 10 мин. Действие апоморфина начинается приблизительно через 18–19 мин после помещения таблетки под язык. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 40–60 мин. Повышение дозы апоморфина в таблетках для сублингвального применения обеспечивает дозозависимое повышение максимальной концентрации и увеличение AUC. Биодоступность апоморфина в таблетках для сублингвального применения по сравнению с введением дозы апоморфина п/к составляет приблизительно 17–18%.
Около 90% дозы апоморфина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином. Степень связывания с белками не изменяется в диапазоне концентраций 1,0–1000 нг/мл. Апоморфин легко проникает в клетки крови, отношение его концентрации в клетках крови и ее плазме составляет около 1.
Апоморфин экстенсивно метаболизируется, преимущественно путем конъюгации с глюкуроновой кислотой или сульфатом. Апоморфин также метаболизируется посредством N-деметилирования с образованием норапоморфина, который преобразуется в глюкуронидные и сульфатные конъюгаты. Апоморфина сульфат является основным метаболитом, определяемым в плазме крови человека. В более низкой концентрации выявляют в плазме крови глюкурониды апоморфина и норапоморфина, не обладающие фармакологической активностью. Около 90% апоморфина выводится с мочой (в виде неизмененного апоморфина — 2%, апоморфина сульфата — 59%, апоморфина в составе глюкуронидов — 12%, норапоморфина и его конъюгатов — 18%), а остальная часть — с калом (апоморфин, норапоморфин и их сульфаты).
как рвотное средство апоморфина гидрохлорид применяют при необходимости быстрого выведения из желудка токсических веществ и недоброкачественной пищи, особенно когда произвести промывание желудка через зонд невозможно.
Ограниченно применяют в качестве отхаркивающего средства.
В наркологической практике апоморфин используют для лечения алкоголизма.
Сублингвально назначают при эректильной дисфункции.
при использовании для лечения эректильной дисфункции назначают сублингвально в форме таблеток по 2–3 мг приблизительно за 20 мин до полового акта. Рекомендуется начинать с применения в дозе 2 мг, при недостаточном эффекте дозу при последующем приеме можно повысить до 3 мг. Интервал между приемами должен составлять не менее 8 ч. Для эффективного действия препарата необходима сексуальная стимуляция.
При использовании в качестве рвотного средства действие наступает через несколько минут после п/к инъекции. Вводят п/к взрослым по 0,002–0,005 г (0,2–0,5 мл 1% р-ра), детям (от 2-летнего возраста) — по 0,001–0,003 г. Как отхаркивающее средство применяют редко из-за кратковременности действия. Обычно назначают для этой цели в микстурах взрослым по 0,001–0,005 г, детям в возрасте 2–5 лет — по 0,0005–0,001 г, 6–12 лет — по 0,001–0,0025 г. Максимальные дозы для взрослых: разовая внутрь — 0,01 г, п/к — 0,005 г; суточная внутрь — 0,03 г, п/к — 0,01 г.
В наркологической практике для выработки отрицательной условно-рефлекторной реакции на алкоголь вводят апоморфина гидрохлорид п/к в разовой дозе от 0,002 г до 0,01 г (0,2–1 мл 1% р-ра), индивидуально подбирая дозу, вызывающую у данного больного рвоту. Спустя 3–4 мин после введения апоморфина дают больному в руки рюмку с 30–50 мл спиртного напитка. При начале тошноты предлагают выпить глоток напитка, после чего нюхать его и полоскать им рот. Когда тошнота резко усилится и больной почувствует приближение рвоты, он должен выпить еще один глоток алкогольного напитка. Обычно через 1–15 мин после появления тошноты развивается рвота. Сеансы проводят 1–2 раза в сутки. Для выработки стойкой отрицательной реакции на алкоголь требуется 15–30 сеансов.
апоморфин противопоказан при повышенной чувствительности к нему, тяжелых заболеваниях сердца, некорригируемой АГ, системном атеросклерозе, открытых формах туберкулеза легких и других заболеваниях со склонностью к легочным кровотечениям, пептической язве желудка и двенадцатиперстной кишки, ожогах желудка крепкими кислотами и щелочами, органических заболеваниях ЦНС, детям в возрасте до 2 лет и пациентам преклонного возраста.
при использовании апоморфина в эметогенных дозах у отдельных больных может развиваться коллапс, могут возникать зрительные галлюцинации (особенно у лиц, перенесших в прошлом отрый алкогольный психоз); у лиц с травматической энцефалопатией возможны неврологические расстройства. Возможны аллергические реакции (кожная сыпь,зуд и др.).
Наиболее частыми побочными эффектами апоморфина при сублингвальном назначении в дозе 2 и 3 мг являются тошнота (20%), головная боль (7%), головокружение (4%). В некоторых случаях апоморфин может вызвать появление вазовагального синдрома, проявляющегося транзиторными обмороками или синкопальными состояниями (0,2%).
при применении апоморфина следует остерегаться попадания рвотных масс в дыхательные пути.
при лечении эректильной дисфункции возможно применение препарата пациентами, принимающими органические нитраты.
при резком снижении АД назначить сердечно-сосудистые средства, придать больному горизонтальное положение.