Алпразолам (ALPRAZOLAMUM) Действующее вещество

фармакодинамика. Алпразолам (C17H13ClN4) — производное бензодиазепина, которое связывается с рецепторами ГАМК типа А и усиливает ингибирующее действие на нейротрансмиссию, особенно в головном мозге. Обладает анксиолитическими, снотворными, миорелаксантными и противосудорожными свойствами.
Фармакокинетика. Абсорбция. Алпразолам при приеме per os быстро всасывается в ЖКТ, достигая C_max примерно через 1–2 (в среднем 1,8) ч. Абсорбция высокая, в результате пероральная биодоступность составляет 84–91%. При введенной перорально дозе 1 мг C_max составляет 12–22 мкг/л.
Лекарственная форма алпразолама с пролонгированным высвобождением имеет такие же фармакокинетические параметры, что и стандартная форма, за исключением T_max, который составляет ~10 ч.
C_max повышается на 30%, а T_max снижается на 1 ч при приеме препарата на ночь, в сравнении с утренним приемом.
Пища влияет на абсорбцию алпразолама; прием пищи с высоким содержанием жиров за 2 ч до приема препарата повышает C_max примерно на 25% и снижает (прием пищи непосредственно перед применением алпразолама) или повышает (прием пищи после применения алпразолама) примерно на ¹/₃ T_max. Пища существенно не влияет ни на AUC, ни на Т_½ алпразолама.
Распределение. Объем распределения алпразолама после перорального применения составляет 0,8–1,3 л/кг. Алпразолам проникает через ГЭБ.
Алпразолам примерно на 80% связывается с белками сыворотки крови, преимущественно с альбумином. Алпразолам также незначательно связывается с кислым α₁-гликопротеином.
Средний Т_½ алпразолама из плазмы крови у здоровых лиц составляет 11,2 ч (диапазон 6,3–26,9 ч) и 16,3 ч (диапазон 9,0–26,9 ч) у пожилых людей, 21,8 ч (диапазон 9,9–40,4 ч) у пациентов с ожирением, 19,7 ч (диапазон 5,8–65,3 ч) у пациентов с алкогольной болезнью печени. Т_½ на 25% выше у пациентов азиатского происхождения по сравнению с европеоидами. Препарат с пролонгированным высвобождением имеет Т_½ 10,7–15,8 ч у здоровых взрослых лиц.
Метаболизм. Алпразолам метаболизируется в организме человека до менее активных метаболитов системой цитохрома Р450, включая CYP 3A4, CYP 3A5, CYP 3A7 и CYP 2C9. Преимущественно метаболизм алпразолама опосредован гидроксилированием посредством CYP 3A4. Два основных метаболита в плазме крови: 4-гидроксиалпразолам и α-гидроксиалпразолам. Относительная эффективность в экспериментах по связыванию бензодиазепиновых рецепторов и в животных моделях индуцированного торможения судорог составляет 0,20 и 0,66 соответственно для 4-гидроксиалпразолама и α-гидроксиалпразолама. Метаболит бензофенон практически неактивен.
Выведение. Алпразолам в основном выводится с мочой. Большинство дозы выводится в виде неметаболизированного алпразолама. <10% дозы выводится в виде α-гидроксиалпразолама и 4-гидроксиалпразолама.

неотложная терапия генерализованного тревожного расстройства у взрослых. Лечение панического расстройства с агорафобией или без таковой у взрослых.

дозировка должна быть индивидуальной для достижения максимального положительного эффекта. Некоторые пациенты нуждаются в дозах, превышающих 4 мг/сут. В таких случаях дозу следует повышать осторожно во избежание побочных эффектов.
Тревожные расстройства и преходящие симптомы тревожности. Лечение пациентов с тревожностью следует начинать с дозы 0,25–0,5 мг три раза в сутки. Доза может быть повышена для достижения максимального терапевтического эффекта с интервалами в 3–4 дня до максимальной суточной дозы 4 мг, которая вводится в несколько приемов. Следует применять минимально возможную дозу и часто пересматривать необходимость продолжения лечения. Риск зависимости может повышаться с повышением дозы и увеличением продолжительности лечения.
У всех пациентов дозу следует снижать постепенно при прекращении терапии или снижении суточной дозы. Предлагается снижать суточную дозу не более чем на 0,5 мг каждые 3 дня. Некоторым пациентам может потребоваться еще более медленное снижение дозы.
Паническое расстройство. Успешное лечение многих пациентов с паническим расстройством требовало применения алпразолама в дозах, превышающих 4 мг/сут.
Титрование дозы. Лечение можно начинать с дозы 0,5 мг трижды в сутки. В зависимости от ответа дозу можно повысить с интервалом от 3 до 4 дней с шагом не более 1 мг/сут. Может быть целесообразным более медленное титрование до уровней выше 4 мг/сут, чтобы обеспечить полное проявление фармакодинамического эффекта алпразолама. Время приема должно быть распределено как можно равномернее в часы бодрствования, то есть по графику 3 или 4 раза в сутки. Обычно терапию следует начинать с наиболее низкой дозы, чтобы минимизировать риск побочных реакций у пациентов, особенно чувствительных к препарату. Дозу следует повышать, пока не будет достигнут приемлемый терапевтический ответ (т.е. существенное уменьшение проявлений или полное устранение панических атак), или не возникнет непереносимость или не будет достигнута максимальная рекомендованная доза.
Поддерживающая доза. Для пациентов, получающих дозы свыше 4 мг/сут, рекомендуется периодическая переоценка и рассмотрение вопроса снижения дозы. Из-за опасности синдрома отмены следует избегать резкого прекращения лечения. После периода длительного отсутствия приступов можно попытаться постепенно прекратить прием препарата под тщательным наблюдением.
Снижение дозы. У всех пациентов дозу следует снижать постепенно при прекращении терапии или снижении суточной дозы. Предлагается снижать суточную дозу не более чем на 0,5 мг каждые три дня. Некоторым пациентам может потребоваться еще более медленное снижение дозы. В любом случае снижение дозы должно осуществляться под тщательным наблюдением и должно быть постепенным. Если развиваются выраженные симптомы отмены, следует восстановить прежний режим дозирования, и только после стабилизации состояния следует попробовать менее быстрый график отмены.
Дозирование у особых групп населения
У пожилых пациентов, у пациентов с прогрессирующим заболеванием печени или у пациентов с инвалидизирующим заболеванием обычная начальная доза составляет 0,25 мг два или три раза в сутки. Доза может быть постепенно повышена, если это необходимо и переносимо. Пожилые люди могут быть особенно чувствительны к воздействию бензодиазепинов. Если побочные эффекты возникают при применении начальной дозы, ее можно снизить.

известная повышенная чувствительность к действующему веществу.
Острая закрытоугольная глаукома.
Применение мощных ингибиторов CYP 3A, таких как кетоконазол и итраконазол.

побочные эффекты, если возникают, обычно наблюдаются в начале терапии и исчезают при продолжении приема препарата. У пациентов наиболее частыми побочными эффектами является расширение фармакологической активности алпразолама, например сонливость или головокружение.
Со стороны ЦНС: сонливость, головокружение, депрессия, головная боль, спутанность сознания, бессонница, нервозность, обморок, акатизия, повышенная утомляемость, нарушение координации, нарушение памяти, когнитивные расстройства, дизартрия, беспокойство, парестезии.
Со стороны ЖКТ: сухость во рту, запор, диарея, повышенное слюноотделение.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия/пальпитация, артериальная гипотензия, приливы жара.
Со стороны респираторной системы: заложенность носа, боль в грудной клетке, инфекции верхних дыхательных путей, гипервентиляция.
Со стороны органа зрения: нечеткость зрения.
Со стороны органа слуха: тиннитус.
Со стороны скелетно-мышечной системы: ригидность мышц, судороги, тремор.
Со стороны кожи: дерматит/аллергия, повышенное потоотделение, сыпь.
Другое: увеличение массы тела, уменьшение массы тела.
Как и в отношении всех бензодиазепинов, редко сообщалось о парадоксальных реакциях, таких как стимуляция, усиление мышечной спастичности, нарушения сна, галлюцинации и другие неблагоприятные поведенческие эффекты, такие как возбуждение, ярость, раздражительность, агрессивное или враждебное поведение. Во многих спонтанных сообщениях о неблагоприятных поведенческих эффектах пациенты одновременно получали другие препараты, воздействующие на ЦНС, и/или были описаны как страдающие сопутствующими психическими заболеваниями. В случае возникновения любого из вышеперечисленных явлений прием алпразолама следует прекратить.
Отдельные опубликованные отчеты с участием небольшого количества пациентов предполагают, что пациенты с пограничным расстройством личности, насильственным или агрессивным поведением или злоупотреблением алкоголем или психоактивными веществами в анамнезе могут подвергаться риску таких событий. Сообщалось о случаях раздражительности, враждебности и навязчивых мыслей при прекращении приема алпразолама у пациентов с посттравматическим стрессовым расстройством.

применение с другими депрессантами ЦНС. Если алпразолам следует комбинировать с другими психотропными средствами или противосудорожными препаратами, следует уделить особое внимание фармакологическим свойствам применяемых средств, особенно в отношении соединений, которые могут усиливать действие бензодиазепинов.
Бензодиазепины, включая алпразолам, оказывают дополнительное угнетающее действие на ЦНС при совместном приеме с другими психотропными препаратами, противосудорожными средствами, антигистаминными средствами, этанолом и другими препаратами, которые обладают свойством торможения функций ЦНС.
Применение с имипрамином и дезипрамином. Сообщается, что равновесные концентрации имипрамина и дезипрамина в плазме крови повышаются в среднем на 31 и 20% соответственно при одновременном приеме алпразолама в дозах до 4 мг/сут. Клиническая значимость этих изменений неизвестна.
Препараты, ингибирующие метаболизм алпразолама через систему цитохрома CYP 3A. Поскольку начальным этапом метаболизма алпразолама является гидроксилирование, катализируемое CYP 3A, препараты, подавляющие этот метаболический путь, могут существенно влиять на клиренс алпразолама.
Ингибиторы CYP 3A с возможным клиническим значением на основании клинических исследований с участием алпразолама (рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении с алпразоламом)
Флуоксетин. Одновременное применение флуоксетина с алпразоламом повышало C_max алпразолама в плазме крови на 46%, снижало клиренс на 21%, увеличивало Т_½ на 17% и снижало измеряемую психомоторную активность.
Пропоксифен. Одновременное применение пропоксифена снижало C_max алпразолама в плазме крови на 6%, снижало клиренс на 38% и увеличивало Т_½ на 58%.
Пероральные контрацептивы. Одновременное применение пероральных контрацептивов повышало C_max алпразолама в плазме крови на 18%, снижало клиренс на 22% и увеличивало Т_½ на 29%.
Ингибиторы CYP 3A на основании клинических исследований с участием бензодиазепинов, метаболизирующихся подобно алпразоламу, или на основании исследований in vitro с алпразоламом или другими бензодиазепинами (рекомендуется быть осторожным при одновременном применении с алпразоламом)
Имеющиеся данные клинических исследований бензодиазепинов, кроме алпразолама, позволяют предположить возможное взаимодействие с алпразоламом таких препаратов: дилтиазема, изониазида, макролидных антибиотиков, таких как эритромицин и кларитромицин, и грейпфрутового сока.
Данные исследований алпразолама in vitro предполагают возможное лекарственное взаимодействие при его применении с сертралином и пароксетином. Однако данные исследования взаимодействия лекарственных средств in vivo с однократным приемом алпразолама в дозе 1 мг и равновесной дозой сертралина (от 50 до 150 мг/сут) не выявили каких-либо клинически значимых изменений фармакокинетических параметров алпразолама.
Данные исследований бензодиазепинов, отличных от алпразолама, in vitro предполагают возможное взаимодействие таких лекарственных средств: эрготамина, циклоспорина, амиодарона, никардипина и нифедипина. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении любого из них с алпразоламом.
Индукторы CYP 3A. Карбамазепин может усиливать метаболизм алпразолама и, следовательно, снижает уровень алпразолама в плазме крови.

симптомы. Проявления передозировки алпразолама включают сонливость, спутанность сознания, нарушение координации, снижение рефлексов и кому. Сообщалось о смерти вследствие передозировки алпразолама, как и других бензодиазепинов. Кроме того, сообщалось о смерти пациентов, передозировавших комбинацию одного бензодиазепина, включая алпразолам, и алкоголя; уровни алкоголя, наблюдаемые у некоторых из этих пациентов, были ниже, чем обычно связанные с летальным исходом, вызванным алкоголем.
Лечение. Как и во всех случаях передозировки, следует контролировать частоту дыхания, ЧСС и АД. Следует проводить общие поддерживающие мероприятия наряду с немедленным промыванием желудка. Следует вводить в/в жидкость и поддерживать адекватную проходимость дыхательных путей. Если возникает артериальная гипотензия, можно применять вазопрессоры.
Диализ имеет ограниченное значение.
Флумазенил, специфический антагонист бензодиазепиновых рецепторов, показан для полного или частичного устранения седативного эффекта бензодиазепинов и может применяться в ситуациях, когда известна или подозревается передозировка бензодиазепинами. Перед введением флумазенила необходимо принять необходимые меры для обеспечения проходимости дыхательных путей, вентиляции и в/в доступа. Флумазенил предназначен как дополнение, а не замена надлежащего лечения передозировки бензодиазепинов. Пациенты, получающие флумазенил, должны находиться под наблюдением касательно повторной седации, угнетения дыхания и других остаточных эффектов бензодиазепинов в течение соответствующего периода после лечения. Врач должен знать о риске судорог в связи с лечением флумазенилом, особенно у лиц, длительно принимающих бензодиазепины.